首例STK11镶嵌变异携带者以胃型宫颈原位腺癌为首发表现并生育Peutz-Jeghers综合征患儿的临床与分子特征研究

本研究首次报道一例STK11镶嵌变异携带者以胃型宫颈原位腺癌(G-EAC)为首发表现，其子确诊典型Peutz-Jeghers综合征(PJS)。通过超深度二代测序(NGS)在多组织中检测到仅宫颈组织存在低水平STK11变异(c.842del)，揭示镶嵌现象可导致局部肿瘤发生而无典型PJS表现，为"新生突变"遗传综合征家庭的肿瘤预防提供新见解。

　　

在遗传性肿瘤综合征领域，Peutz-Jeghers综合征(PJS)因其独特的临床特征和显著的癌症易感性备受关注。这种以黏膜色素沉着、胃肠道错构瘤性息肉和高发肿瘤为特征的疾病，约45%病例由新生STK11基因突变引起。然而近年来，越来越多的证据表明，部分"新生突变"病例实际源于未被识别的亲本镶嵌现象——这一遗传学"暗物质"正挑战着传统诊断范式。更复杂的是，STK11变异不仅导致经典PJS表现，还与HPV阴性宫颈癌的特殊亚型胃型宫颈腺癌(G-EAC)密切相关，后者因缺乏典型症状和筛查手段，常被延误诊断至晚期。

复旦大学附属妇产科医院的研究团队在《Familial Cancer》发表了一项突破性病例研究。该团队发现一例53岁女性患者，以持续2年的水性阴道分泌物就诊，经病理确诊为G-EAC原位癌。值得注意的是，其23岁儿子携带STK11 c.842del致病性变异并表现典型PJS特征，但常规检测未在父母外周血中发现变异。通过多学科肿瘤委员会讨论，研究者采用超深度二代测序(>1000×)对患者外周血、唾液、尿液、宫颈组织和卵巢间质进行检测，最终在宫颈组织中检测到2.7%变异频率的镶嵌突变，而其他组织均为阴性。

研究采用的关键技术包括：(1)基于MRI特征性"宇宙星云征"的影像学诊断；(2)宫颈环形电切术(LEEP)与全子宫双附件切除术的组织病理评估；(3)针对STK11基因的多组织超深度测序分析；(4)家系遗传变异追踪技术。

研究结果揭示三个重要发现：

1. 临床特征与诊断挑战
   患者MRI显示宫颈病变呈现特征性"大囊肿环绕微囊肿"的宇宙星云模式，病理证实为G-EAC原位癌伴非典型LEGH病变。这种HPV阴性肿瘤的隐匿性进展凸显当前筛查体系的局限性。

1. 分子遗传学突破
   超深度测序首次证实STK11镶嵌变异可选择性局限于宫颈组织，且变异频率低至2.7%。这种组织特异性镶嵌现象解释了为何常规外周血检测会漏诊，也为其他"新生突变"遗传综合征提供研究范式。

2. 临床管理启示
   患者宫颈病变与儿子PJS存在相同STK11变异，证实生殖系镶嵌可能通过配子传递导致后代典型PJS。这种"局部变异-全身遗传"的特殊模式，促使研究者建议对遗传综合征家系扩展检测范围至多种体细胞组织。

这项研究从根本上改变了三个临床认知：首先，约半数"新生突变"PJS病例可能实际源于亲本镶嵌；其次，STK11镶嵌可表现为局部癌变而无PJS典型特征；最后，超深度测序应纳入遗传咨询标准流程。对于临床实践，研究者强调需警惕持续阴道分泌物患者的G-EAC可能，并对遗传综合征家系采用"多组织+高灵敏度"检测策略。该发现为遗传性肿瘤的早期干预提供新思路，相关方法学框架可推广至其他癌症易感综合征研究领域。