综述：癌症免疫学中的暗物质：超越可见——揭示多组学通路以突破性治疗

这篇综述深入探讨了癌症免疫学中的"暗物质"（dark matter）概念，系统阐述了病毒模拟（VM）现象、肿瘤微环境（TME）调控机制以及多组学（multiomics）技术在癌症免疫治疗中的应用。文章创新性地扩展了暗物质定义，涵盖表观遗传调控、非经典开放阅读框（ncORFs）、转录超保守区（T-UCRs）等新兴领域，为开发基于免疫排斥常数（ICR）的个性化治疗策略提供了理论框架。

　　

癌症免疫学中的暗物质：超越可见的突破性治疗路径

引言
当Fritz Zwicky提出"暗物质"概念解释星系旋转异常时，很少有人想到这个概念会在癌症研究中引发革命。在肿瘤生物学领域，暗物质指代那些传统技术难以检测却对肿瘤发展至关重要的调控机制，包括表观遗传改变、非编码RNA和复杂的微环境互作。这些"看不见的力量"正成为理解肿瘤免疫逃逸和开发新型疗法的关键。

当前对癌症免疫原性的认知
肿瘤细胞通过精细调控周围微环境（TME），在组织再生和免疫破坏间维持微妙平衡。免疫治疗通过增强肿瘤细胞的免疫原性或激活免疫反应来打破这种平衡。研究表明，约三分之二的肿瘤表现出病毒模拟（VM）现象——肿瘤细胞模拟病毒感染状态，产生异常核酸和肽段，这些"暗物质"被免疫系统识别为外来物质。与免疫原性细胞死亡（ICD）不同，VM是肿瘤固有的生物学特征，可在不引起细胞死亡的情况下持续存在。

癌症暗物质的分子基础
严格来说，癌症暗物质指不依赖DNA突变的基因表达调控层，包括：

1. 非经典开放阅读框（ncORFs）：位于非编码区的翻译区域，产生肿瘤特异性新抗原
2. 转录超保守区（T-UCRs）：高度保守的长链非编码RNA
3. 表观遗传修饰：DNA甲基化和组蛋白修饰异常
   
   

多组学技术在癌症研究中的应用
多组学整合提供了前所未有的肿瘤生物学视角：
• 基因组学：揭示驱动突变和拷贝数变异
• 表观基因组学：解析DNA甲基化和miRNA调控网络
• 蛋白质组学：通过高分辨率质谱（如SWATH-MS）鉴定非经典肽段
• 代谢组学：阐明Warburg效应等代谢重编程事件
• 微生物组学：揭示肠道菌群对免疫治疗的调控作用

表观遗传与免疫调控
表观遗传机制构成复杂的基因表达调控网络：
• DNA甲基化沉默肿瘤抑制基因
• 组蛋白修饰调控MHC和PD-L1表达
• miRNA异常影响免疫细胞功能
表1展示了关键表观遗传标记及其蛋白组特征：

表观遗传标记	相关蛋白组特征	在肿瘤发生中的作用
H3K27ac	生长促进转录因子上调	增强癌基因表达
H3K4me3	细胞周期相关蛋白激活	促进增殖
DNA甲基化	抑癌蛋白抑制	导致恶性转化

靶向暗物质的治疗策略
基于暗物质的治疗策略包括：

1. 非经典肽段疫苗：针对ncORFs衍生的新抗原
2. CRISPR-Cas9技术：精确调控ncORFs表达
3. 表观遗传药物：DNA甲基化抑制剂（如阿扎胞苷）
4. 微生物组干预：粪菌移植和益生菌应用

未来展望
暗物质研究面临的主要挑战包括：
• 多组学数据标准化和共享
• 人工智能模型的可解释性
• 低丰度分子的检测灵敏度
解决这些问题需要跨学科合作，将暗物质研究转化为临床实践。

结论
癌症暗物质研究正推动免疫治疗进入新时代。通过整合多组学技术和人工智能，研究者能够揭示肿瘤免疫的深层机制，开发更精准的治疗策略。从表观遗传调控到微生物组影响，这些曾被忽视的"暗物质"维度，终将成为战胜癌症的关键靶点。