靶向AXL受体单抗tilvestamab在铂耐药卵巢癌中的I期临床研究：安全性、药代动力学及生物标志物分析

研究人员针对铂耐药高级别浆液性卵巢癌(PROC)这一临床难题，开展了一项多中心I期剂量递增研究，评估新型抗AXL单抗tilvestamab(BGB149)的安全性、药代动力学(PK)及生物标志物特征。结果显示该药物耐受性良好，虽未观察到客观缓解，但44%患者实现疾病稳定，且药效学分析证实其可下调AXL蛋白表达并逆转上皮-间质转化(EMT)特征。这项发表于《British Journal of Cancer》的研究为靶向肿瘤微环境纤维化通路提供了重要临床依据。

　　

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其中高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)占比超过70%。尽管手术联合铂类化疗初始效果显著，但多数患者会在治疗后6个月内出现铂耐药复发(PROC)，此时治疗选择极为有限，中位无进展生存期仅8周左右。这种临床困境与肿瘤微环境中AXL受体酪氨酸激酶的异常活化密切相关——AXL通过介导上皮-间质转化(EMT)和纤维化微环境形成，不仅促进肿瘤转移，还导致化疗药物渗透障碍。

针对这一关键靶点，来自新加坡国立大学医院等8个国际中心的研究团队开展了tilvestamab的首次人体试验。这种全人源化IgG1单抗能特异性阻断AXL/GAS6通路，在临床前模型中已显示出逆转EMT和抑制纤维化的双重功效。发表于《British Journal of Cancer》的这项I期研究证实，tilvestamab在1-5mg/kg剂量范围内安全性可控，虽未产生客观缓解，但通过多组学分析首次揭示了AXL抑制剂在人体内调节肿瘤分子表型的直接证据。

研究采用经典3+3剂量递增设计，通过静脉输注每两周给药。核心评估手段包括：动态采集血清进行ELISA药代动力学分析；治疗前后配对肿瘤活检的转录组测序(RNA-seq)和反向蛋白阵列(RPPA)；基于RECIST 1.1标准的影像学评估；以及EORTC QLQ-C30生活质量量表。特别值得注意的是，研究强制要求所有患者提供基线及治疗第4周的新鲜组织标本，为机制探索提供了宝贵样本资源。

安全性结果
16例重度经治患者中，94%出现治疗相关不良事件，但均为1-2级，最常见的是乏力(38%)和食欲减退(38%)。3级事件主要为肠梗阻(13%)和贫血(6%)，无剂量限制性毒性或治疗相关死亡。药代动力学显示药物暴露量与剂量呈正比，半衰期47-69小时，第二次给药后即达稳态浓度。

疗效与生物标志物
尽管未达到客观缓解终点，但44%患者实现6周疾病稳定。有趣的是，AXL免疫组化阴性患者稳定期比例(60%)反而高于阳性组(17%)。药效学分析揭示三大关键发现：

1. RPPA检测显示所有剂量组AXL蛋白表达均显著下调
   
   
2. RNA-seq发现肺纤维化相关基因特征显著减弱(p<0.05)
3. 2例患者出现GEMS分子分型转换，间质型特征减少伴随上皮-B型特征增加

讨论与展望
这项研究首次证实AXL靶向治疗在PROC患者中的可行性，其创新价值主要体现在：

1. 通过强制活检策略获得配对样本，突破传统I期试验仅关注安全性的局限；
2. 发现tilvestamab可重塑肿瘤分子表型，为联合治疗提供理论依据——特别是与化疗联用可能通过减轻纤维化屏障增强药物渗透；
3. 揭示AXL表达水平可能并非理想疗效预测指标，未来应聚焦EMT相关分子分型筛选获益人群。

研究者建议后续探索tilvestamab与含铂方案的联合策略，尤其在经GEMS分型确认的间质型患者中。该研究为开发靶向肿瘤微环境的创新疗法树立了重要范式，其生物标志物发现也将指导精准医学实践。