双表型NK大颗粒淋巴细胞白血病伴侵袭性特征的分子机制与靶向治疗探索：一例病例报告及文献综述

本研究报道了一例具有侵袭性特征的罕见NK大颗粒淋巴细胞白血病(NK-LGLL)病例，通过整合分子谱分析和免疫表型特征，揭示了STAT3/TET2共突变与疾病进展的关联。研究人员采用PI3Kδ抑制剂linperlisib进行靶向治疗，观察到克隆选择性反应，为NK细胞恶性肿瘤的精准诊疗提供了新思路。该成果发表于《Annals of Hematology》，对完善WHOHAEM5分类标准下的诊疗策略具有重要临床意义。

　　

在血液系统恶性肿瘤领域，自然杀伤(NK)细胞大颗粒淋巴细胞白血病(NK-LGLL)一直被视为相对惰性的疾病。然而近年临床观察发现，部分患者会表现出侵袭性特征，如肝脾肿大、噬血细胞综合征(HLH)和快速疾病进展，这些症状与侵袭性NK细胞白血病(ANKL)高度重叠，给诊断和治疗带来巨大挑战。更棘手的是，当前针对这类特殊亚型缺乏标准治疗方案，传统免疫抑制剂治疗常伴随严重感染风险。

河北省肿瘤微环境与耐药重点实验室（河北医科大学第四附属医院）的研究团队在《Annals of Hematology》发表了一项突破性研究。他们通过对一例49岁男性患者的系统分析，揭示了双表型NK-LGLL的独特生物学特征。该患者最初表现为进行性乏力，随后迅速发展为全血细胞减少、肝功能异常和HLH，临床过程极具侵袭性。

研究团队运用了多学科技术方法：通过流式细胞术发现CD7⁺/CD7^-双NK细胞亚群；采用二代测序检测到STAT3(exon21)和TET2(exons3/9/10)共突变；结合EBV-DNA检测排除ANKL；并创新性尝试PI3Kδ抑制剂linperlisib治疗。

病例特征
骨髓涂片显示典型大颗粒淋巴细胞(LGLs)，流式分析发现两个免疫表型迥异的NK细胞亚群：CD7⁺CD158i⁺群体(85.34%)和CD7^-KIR^-群体(46.83%)。这种双表型特征在既往报道中极为罕见。

分子机制
基因检测揭示STAT3和TET2共突变模式。STAT3突变激活JAK-STAT通路促进炎症因子释放，与HLH发生相关；TET2突变则可能导致表观遗传失调，共同驱动疾病进展。这种分子特征更符合NK-LGLL而非EBV^-ANKL的分子谱。

治疗探索
PI3Kδ抑制剂linperlisib治疗显示选择性消除CD158i⁺克隆，证实PI3K通路在特定亚群中的关键作用。后续改用沙利度胺+泼尼松+甲氨蝶呤(TPM)方案取得持续缓解，验证了该方案对高危患者的适用性。

这项研究具有多重意义：首次系统描述双表型NK-LGLL的临床-分子特征；证实STAT3/TET2共突变可作为诊断标志物；揭示不同NK亚群对靶向治疗的敏感性差异。更重要的是，研究为WHOHAEM5新分类下的NK细胞疾病谱系提供了临床决策依据，推动了个体化治疗的发展。未来需要扩大样本验证PI3K抑制剂在特定亚群中的疗效，并探索克服克隆异质性的联合策略。