(+)-JQ-1通过NAMPT/SIRT1通路抑制铁死亡改善心肌梗死心脏损伤的机制研究

本研究针对心肌梗死(MI)后心肌细胞铁死亡(ferroptosis)的关键调控机制，通过表观遗传化合物库筛选发现BRD4特异性抑制剂(+)-JQ-1能显著抑制心肌细胞铁死亡。研究人员通过体内外实验证实，JQ-1通过调控NAMPT/SIRT1通路减少脂质过氧化和ROS积累，改善小鼠MI模型的心脏重构。该研究为靶向铁死亡的心血管疾病治疗提供了新策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

心血管疾病是全球致残致死的主要原因，其中心肌梗死(MI)因冠状动脉急性闭塞导致心肌细胞大量死亡。尽管再灌注治疗能缩小梗死面积，但随之产生的活性氧(ROS)会引发程序性细胞死亡，包括新近发现的铁依赖性细胞死亡方式——铁死亡(ferroptosis)。铁死亡以铁超载、脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活为特征，在缺血性心肌病进展中起关键作用。目前针对心肌细胞铁死亡的干预手段有限，亟需发现新的治疗靶点。

天津医科大学的研究团队通过高通量表观遗传化合物库筛选，从773种化合物中鉴定出溴结构域蛋白4(BRD4)特异性抑制剂(+)-JQ-1能显著抑制心肌细胞铁死亡。研究发现，无论是预防性还是治疗性给药，JQ-1均能通过烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)/去乙酰化酶1(SIRT1)通路减轻小鼠MI模型的心脏重构。该成果发表于《Cell Death and Disease》杂志，为改善心肌梗死预后提供了新思路。

研究主要采用以下关键技术方法：(1)通过CCK-8法进行高通量化合物筛选；(2)建立永久性冠状动脉左前降支结扎的小鼠MI模型；(3)采用Calcein-AM/PI染色和C11-BODIPY探针检测铁死亡特征；(4)通过Western blot分析GPX4、SLC7A11等铁死亡相关蛋白表达；(5)利用染色质免疫沉淀(ChIP)验证BRD4与NAPRT基因启动子的结合；(6)开发JQ-1-PROTAC蛋白降解剂验证靶点特异性。

Identification of the rescue effects of JQ-1 on erastin-induced cardiomyocyte ferroptosis
研究团队通过erastin诱导的H9C2心肌细胞铁死亡模型筛选表观遗传化合物库，发现JQ-1能显著提高细胞存活率。Calcein-AM/PI染色显示JQ-1可减少erastin导致的游离铁积累和细胞死亡，同时逆转erastin诱导的Ptgs2和Hmox1表达上调。Western blot证实JQ-1维持了GPX4、SLC7A11和铁转运蛋白(FPN)的表达水平。

JQ-1 ameliorates erastin-induced ROS production and accumulation of lipid peroxidation products in cardiomyocytes
DCFH-DA荧光探针和流式细胞术显示JQ-1显著抑制erastin诱导的ROS产生。C11-BODIPY检测表明JQ-1减少脂质过氧化产物积累，同时提高GSH/GSSG比值并降低丙二醛(MDA)水平，证实其对铁死亡关键标志物的调控作用。

JQ-1 administration alleviates cardiac reducing MI-induced ferroptosis in mice
在永久性冠状动脉结扎的小鼠MI模型中，预防性给予JQ-1(50 mg/kg)显著改善28天后的心功能指标(LVEF和LVFS)，减少心肌纤维化和梗死面积。透射电镜显示JQ-1维持线粒体形态，同时提高心肌组织GSH/GSSG比值，降低MDA水平和促铁死亡基因表达。

Therapeutic JQ-1 administration improves MI-induced cardiac remodeling in mice
MI后1天开始治疗性给予JQ-1同样表现出心脏保护作用，显著改善心功能、减轻纤维化，并调节铁死亡相关指标，证明其治疗时间窗的灵活性。

JQ-1 inhibits cardiomyocyte ferroptosis through the NAMPT/SIRT1 pathway
RNA-seq分析和实验验证发现JQ-1通过下调NAPRT、上调NAMPT和SIRT1表达激活NAD⁺合成通路。使用SIRT1抑制剂EX527或NAMPT抑制剂FK866均可阻断JQ-1的保护作用，证实该通路的必要性。

JQ-1-PROTAC inhibits erastin-induced ferroptosis in H9C2 cardiomyocytes
研究团队开发的JQ-1-PROTAC通过促进BRD4蛋白降解，在H9C2和AC16人心肌细胞中重现了JQ-1的抗铁死亡作用，为临床转化提供了新策略。

该研究首次揭示JQ-1通过NAMPT/SIRT1通路抑制心肌细胞铁死亡的分子机制，为心肌梗死治疗提供了新的表观遗传干预靶点。特别是JQ-1-PROTAC的设计，通过蛋白降解技术增强靶向性，克服了传统抑制剂的局限性。研究不仅阐明了BRD4在铁死亡中的双重调控作用(抑制NAPRT/促进NAMPT)，还建立了NAD⁺代谢与铁死亡的联系，为理解心肌细胞死亡机制提供了新视角。这些发现对开发改善心脏重构的创新药物具有重要指导意义。