糖尿病通过FIBCD1-MCM5-H3K27ac轴促进乳腺癌死亡的因果机制研究

本研究揭示了糖尿病(DM)与乳腺癌(BC)患者死亡率增加的因果关联，通过多组学分析发现高血糖通过上调FIBCD1表达，激活PDH-乙酰辅酶A-H3K27ac信号轴，促进MCM5介导的细胞周期阻滞，最终加速乳腺癌进展。该研究为BC-DM（糖尿病合并乳腺癌）的精准治疗提供了新靶点。

　　

乳腺癌长期占据全球癌症发病率首位，约三分之一的乳腺癌患者合并糖尿病（BC-DM）。尽管流行病学研究提示糖尿病可能恶化乳腺癌预后，但两者是否存在因果关系、其分子机制如何，始终是悬而未决的科学难题。哈尔滨医科大学肿瘤医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的最新研究，通过因果推断与分子机制的双轨探索，为这一临床难题提供了突破性答案。

研究团队首先采用3386例乳腺癌患者队列，创新性运用四种因果推断方法（G-computation、IPTW、TMLE和TMLE-SL），首次证实糖尿病使乳腺癌患者5年死亡风险显著增加1.7-2.3倍。随后通过转录组测序发现，BC-DM肿瘤组织中FIBCD1（纤维蛋白原C结构域蛋白1）表达异常升高，且其表达水平呈现葡萄糖浓度依赖性。功能实验显示，高糖环境下FIBCD1通过促进MCM5（微小染色体维持蛋白5）表达，诱导S期细胞周期阻滞，从而增强乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力。机制上，FIBCD1通过激活PDH（丙酮酸脱氢酶）-乙酰辅酶A代谢轴，提高MCM5启动子区H3K27ac（组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化）修饰水平，最终驱动肿瘤恶性进展。

关键技术包括：1）3386例临床队列的多模型因果分析；2）转录组与核糖体测序（Ribo-seq）联合解析翻译效率；3）STZ诱导的糖尿病小鼠模型验证；4）染色质免疫共沉淀（ChIP）检测组蛋白修饰。

主要研究结果：

1. 临床因果关联：四种因果推断模型一致显示，糖尿病使乳腺癌死亡OR值达1.926-2.268（P<0.05），敏感性分析排除晚期/高龄患者后结论仍成立。
2. 分子特征差异：BC-DM肿瘤存在290个差异基因，代谢通路显著富集，FIBCD1为最显著上调基因（P<0.001）。
3. 功能机制验证：
   • 高糖（25 mM）使FIBCD1表达提升3.1倍，促进癌细胞增殖（CCK8检测P<0.01）
   • 敲除FIBCD1使糖尿病小鼠肿瘤体积减小42%（P<0.001）
   • Ribo-seq揭示MCM5翻译效率增加2.8倍（P<0.01）
   • ChIP证实FIBCD1使MCM5启动子H3K27ac富集度提高4.5倍

这项研究首次确立了糖尿病与乳腺癌预后的因果关联，阐明FIBCD1-MCM5-H3K27ac轴的核心调控机制，为开发针对BC-DM的代谢干预策略提供了理论依据。特别是发现PDH-乙酰辅酶A这一"代谢-表观遗传"交叉调控节点，为肿瘤代谢重编程研究开辟了新视角。临床转化方面，FIBCD1抑制剂联合细胞周期靶向药物可能成为改善糖尿病合并乳腺癌患者预后的潜在方案。