MARCO调控髓系来源抑制细胞分化与免疫抑制：乳腺癌免疫治疗新靶点的发现

本研究针对肿瘤微环境(TME)中髓系来源抑制细胞(MDSCs)的免疫抑制机制，揭示了巨噬细胞胶原结构受体(MARCO)在MDSCs分化与功能调控中的关键作用。研究人员通过体内外实验证实，乳腺癌来源的外泌体(TDEs)通过富含巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)上调MARCO表达，促进MDSCs分化和免疫抑制活性。开发的新型MARCO下调抗体2L4-8可阻断这一过程，并与PD-1阻断疗法产生协同抗肿瘤效应。该研究为克服肿瘤免疫抑制提供了新策略，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

在肿瘤与免疫系统的复杂博弈中，髓系来源抑制细胞(MDSCs)如同"黑暗骑士"，通过多种机制帮助肿瘤逃避免疫监视。这些细胞在肿瘤微环境(TME)中大量聚集，抑制CD8⁺ T细胞和自然杀伤(NK)细胞功能，成为免疫治疗的主要障碍。尽管科学家们已发现巨噬细胞胶原结构受体(MARCO)在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中的免疫调节作用，但其在MDSCs中的表达模式和功能仍存在争议。

同济大学医学院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的研究，首次系统揭示了MARCO在MDSCs中的关键调控作用。通过多组学分析和基因编辑技术，研究人员发现乳腺癌来源的外泌体(TDEs)可通过巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)显著上调MARCO表达，促进单核细胞向具有强免疫抑制能力的M-MDSCs分化。更为重要的是，他们开发的MARCO特异性单克隆抗体2L4-8能有效阻断这一过程，并在动物模型中与PD-1抑制剂产生协同抗肿瘤效应。

研究采用了以下关键技术方法：通过流式细胞术分析MDSCs亚群和表面标志物；利用基因敲除小鼠模型验证MARCO功能；采用RNA测序解析MDSCs转录组特征；开发并验证了新型MARCO单克隆抗体的治疗效果；建立了乳腺癌和黑色素瘤动物模型评估联合治疗效果。人类三阴性乳腺癌组织样本通过多靶点免疫荧光(m-IF)进行分析。

TDE诱导MARCO表达并促进MDSC分化
研究发现MARCO在MDSCs和M2型巨噬细胞中高表达。通过分离乳腺癌细胞系E0771和MDA-MB-231的外泌体，证实TDEs能剂量依赖性地上调MDSCs中MARCO和精氨酸酶1(Arg-1)的表达，特别是促进免疫抑制能力更强的M-MDSCs(CD11b⁺Ly6C⁺Ly6G^-)扩增。人类样本分析显示，MARCO高表达患者肿瘤组织中M-MDSCs(CD11b⁺CD14⁺CD15^-)显著富集。

MIF是TDE促进MDSC分化和MARCO上调的关键成分
通过shRNA敲低和药理学抑制剂IPG1576证实，TDEs中的MIF是诱导MDSC分化和MARCO上调的核心介质。MIF缺失的TDEs丧失了促分化能力，而MIF抑制剂可剂量依赖性地逆转TDEs对M-MDSCs扩增和MARCO表达的诱导作用。

MARCO缺失抑制肿瘤生长并改变MDSCs特性
在MARCO基因敲除小鼠模型中，肿瘤生长显著受抑，伴随M-MDSCs和M2样TAMs减少，CD8⁺ T细胞和NK细胞浸润增加。RNA测序显示MARCO缺失下调了PD-L1(CD274)、巨噬细胞集落刺激因子(Csf1)等免疫抑制相关基因，同时破坏了NF-κB等促炎通路。

MARCO下调抗体抑制MDSC分化
研发的MARCO单抗2L4-8可诱导受体内化并下调MARCO表达。该抗体不仅能阻断TDEs诱导的MDSC分化和Arg-1/PD-L1上调，还能恢复被MDSCs抑制的CD8⁺ T细胞增殖能力。机制上，2L4-8同时抑制了MIF受体CD74的表达，提示MARCO与MIF-CD74轴存在功能关联。

MARCO抗体增强PD-1治疗的抗肿瘤免疫应答
在动物实验中，2L4-8单药治疗已显示出显著抑瘤效果，与抗PD-1联用时产生协同效应。联合治疗组肿瘤中免疫抑制性MARCO⁺ M-MDSCs和CD206⁺ TAMs减少，而CD8⁺ T细胞和IFN-γ⁺ NK细胞显著增加，且不改变PD-1表达水平。

这项研究确立了MARCO作为MDSCs介导的免疫抑制关键调控因子，为肿瘤免疫治疗提供了新思路。其重要意义体现在三个方面：首先，阐明了TDEs-MIF-MARCO轴调控MDSCs分化的分子机制；其次，开发的首个MARCO下调抗体2L4-8具有双重作用机制，既能直接抑制MDSCs功能，又能增强现有免疫检查点抑制剂疗效；最后，研究结果为克服肿瘤免疫抑制的联合治疗策略提供了实验依据，目前基于MARCO抗体的临床试验(NCT05560191)已在进展中，预示其良好的转化前景。该发现不仅适用于乳腺癌，对黑色素瘤等其他MARCO高表达肿瘤也具有潜在治疗价值。