缰核星形胶质细胞钙动态调控跨物种行为状态转换的主动应对机制

本研究针对动物面对威胁时主动(AC)与被动(PC)应对状态转换的神经机制，通过多学科技术揭示了外侧缰核(LHb)星形胶质细胞通过IP3R依赖的钙信号动态调控行为状态转换的保守机制。研究人员发现抑制LHb星形胶质细胞钙信号会延长AC状态，而光纤维记录技术证实AC期间星形胶质细胞特异性钙瞬变。该研究首次建立了从斑马鱼到小鼠的跨物种星形胶质细胞计算模型，为理解抑郁症等精神疾病的神经环路异常提供了新靶点。

　　

在自然界中，动物面对威胁时会表现出两种截然不同的应对策略：先是主动挣扎逃跑（主动应对，AC），随后转为静止保存能量（被动应对，PC）。这种精妙的"开关式"行为转换对生存至关重要，但背后的神经机制长期未明。更引人深思的是，当这种转换失衡时——例如持续处于无效的AC状态——就会发展为抑郁症的核心症状"习得性无助"。近年来，外侧缰核(LHb)作为大脑"反奖赏中心"在负面情绪处理中的作用备受关注，但其中非神经元细胞特别是星形胶质细胞的功能仍是未解之谜。

瑞士洛桑大学(University of Lausanne)的Leo Michel和Manuel Mameli团队在《Communications Biology》发表的研究，首次揭示了LHb星形胶质细胞通过钙信号动态调控AC/PC转换的跨物种机制。研究人员采用光纤光度术记录活体钙信号、病毒示踪技术解析神经环路、以及转基因动物模型等关键技术，发现抑制星形胶质细胞IP₃R（肌醇1,4,5-三磷酸受体）会破坏AC向PC的自然过渡。研究同时在小鼠和斑马鱼中证实，AC行为会特异性激活缰核星形胶质细胞的钙瞬变，这种进化保守机制可能通过调控ATP/腺苷等胶质递质释放来影响邻近神经元活动。

主要技术方法
研究结合了病毒介导的基因操作（rAAV9-hGFAP-Cre敲除IP₃R^fl/fl小鼠模型）、光纤光度术同步记录GCaMP8s钙信号、跨物种双光子成像（斑马鱼Tg(GFAP:Gal4;UAS:GCaMP6s)模型）、改良狂犬病毒逆向示踪技术解析输入环路，以及头固定行为学定量分析系统。

研究结果

缰核星形胶质细胞调控行为状态转换
通过头固定行为范式发现，野生型小鼠会自发产生AC/PC交替，而特异性敲除LHb星形胶质细胞IP₃R或表达抑制肽iβARK后，AC持续时间显著延长。化学遗传学激活hM3D(Gq)则产生相反效果，证实钙信号动态是状态转换的关键调节器。

星形胶质细胞动态与输入组织

光纤记录显示AC行为伴随LHb星形胶质细胞特异性钙升高，且瞬变幅度与AC持续时间呈正相关（R²=0.67）。这种激活具有行为特异性，在自由活动、社交或奖赏情境中均未出现。值得注意的是，斑马鱼vHb（LHb同源结构）星形胶质细胞同样对尾部摆动（AC）产生钙响应，证实该机制的跨物种保守性。

逆向示踪揭示LHb星形胶质细胞接收来自内侧缰核(MHb)、外侧下丘脑(LH)等厌恶相关核团的输入，但不同于神经元的是，它们不接收终纹床核(BNST)投射。免疫染色显示EPN和LH输入主要来自神经元，而MHb-LHb通路则存在星形胶质细胞-神经元双向通讯。

讨论与意义
该研究建立了星形胶质细胞作为行为状态"计时器"的新范式，阐明其通过IP₃R依赖的钙信号动态约束无效AC的神经机制。从进化视角看，斑马鱼与小鼠共享的vHb/LHb星形胶质细胞计算模型，提示这是脊椎动物应对威胁的古老机制。在医学层面，该发现为理解抑郁症中AC/PC转换失调提供了细胞靶点——既往研究发现抑郁模型小鼠LHb星形胶质细胞Kir4.1通道异常会导致神经元过度兴奋，而本研究表明生理状态下星形胶质细胞通过钙瞬变维持行为灵活性。未来研究可探索去甲肾上腺素-a1A-AR（α_1A肾上腺素受体）通路如何通过血管-胶质耦合满足状态转换的能量需求，为开发靶向胶质细胞的精神疾病干预策略奠定基础。