双重激动剂Tirzepatide通过调控Claudin-1/C/EBP-α通路改善缺血性脑卒中血脑屏障损伤的机制研究

本研究针对缺血性脑卒中(IS)后血脑屏障(BBB)功能障碍这一临床难题，由电子科技大学附属四川省人民医院团队开展。研究人员发现糖尿病药物Tirzepatide(TZP)可通过激活C/EBP-α信号通路上调紧密连接蛋白Claudin-1表达，显著改善MCAO模型小鼠的神经功能缺损（神经评分从3.5降至1.6），并将脑梗死体积从38.5%降至18.7%。该研究首次揭示TZP作为GLP-1/GIP双重受体激动剂的神经保护新机制，其脑渗透系数(Kp, brain=0.14)显著高于传统GLP-1类似物，为卒中治疗提供了新策略。

　　

在全球范围内，脑卒中已成为致残和致死的首要病因，其中缺血性脑卒中(IS)占比高达87%。随着人口老龄化加剧，高血压、高血糖等危险因素的流行，中国每年新增卒中病例约240万例。尽管静脉溶栓和机械取栓是当前主要治疗手段，但严格的治疗时间窗（<4.5小时）和出血转化风险使超过80%患者无法受益。这一临床困境的核心在于血脑屏障(BBB)的破坏——这个由血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞组成的精密结构，在缺血后会因基质金属蛋白酶(MMPs)的激活导致紧密连接蛋白降解，引发致命的脑水肿和炎症级联反应。

电子科技大学附属四川省人民医院神经内科团队将目光投向了糖尿病药物Tirzepatide(TZP)。这种GLP-1/GIP双重受体激动剂因脂肪酸修饰展现出更强的BBB穿透能力（K_{p, brain}达0.14，是利拉鲁肽的4倍），但其在卒中后的神经保护机制尚属空白。研究人员通过构建小鼠中脑动脉闭塞(MCAO)模型，首次发现TZP能显著改善神经功能评分（从3.5分降至1.6分），并将梗死体积缩小52%。更重要的是，

研究采用四大关键技术：1) MCAO模型构建（1小时缺血/再灌注）；2) 14C-蔗糖法检测BBB通透性；3) 跨内皮电阻(TEER)和FITC-葡聚糖渗透实验评估内皮屏障功能；4) LC-MS/MS定量TZP脑内分布。

TZP改善卒中后神经功能缺损
通过Longa评分系统证实，TZP治疗使MCAO小鼠神经评分从3.5显著降至1.6（P<0.005），TTC染色显示梗死体积从38.5±4.2%缩减至18.7±3.1%。

TZP修复BBB完整性

14C-蔗糖检测显示TZP将BBB通透性降低44%，Western blot和免疫组化证实其显著上调Claudin-1表达。

C/EBP-α信号通路的关键作用
在C/EBP-α基因敲除小鼠中，TZP对BBB的保护作用完全消失（神经评分回升至2.7），体外实验显示OGD/R处理的脑微血管内皮细胞(HBMVECs)中，TZP通过激活C/EBP-α使TEER值从115恢复至173 Ω·cm²。

这项研究揭示了TZP作为首个通过C/EBP-α/Claudin-1通路修复BBB的双重受体激动剂，其脑渗透性显著优于现有GLP-1类似物。值得注意的是，P-糖蛋白抑制剂维拉帕米并未显著改变TZP的脑分布（K_{p, brain}从0.12仅增至0.15），提示其不依赖外排转运机制。这些发现为拓宽卒中治疗时间窗提供了新思路，但需进一步验证长期用药安全性。论文发表于《Molecular Medicine》，为代谢类药物跨界应用于脑血管病领域树立了典范。