以色列BRCA基因突变携带者中乳腺活检次数与乳腺癌风险的关联研究

本研究针对BRCA1/2致病性变异(PV)携带者这一高危人群，探讨了良性乳腺疾病(BBD)活检次数与乳腺癌(BC)风险的关联。Sheba医学中心团队通过对1466名以色列携带者10,113人年的随访发现，活检次数增加和BRCA1突变状态显著提升BC风险(OR=1.40和1.68)，而纤维腺瘤诊断显示出保护效应(OR≈0.21)。该研究首次揭示活检间隔时间与风险负相关，为高危人群精准监测提供了新依据。

　　

乳腺癌一直是全球女性健康的首要威胁，对于携带BRCA1/2致病性变异(PV)的女性而言，终身患病风险高达70%。虽然已知良性乳腺疾病(BBD)在普通人群中可能增加癌变风险，但这一关联在高危遗传人群中的表现始终成谜。更棘手的是，临床上面临着关键难题：频繁的乳腺活检究竟是癌变风险的"预警信号"还是单纯的监测结果？这个问题的答案直接影响着对高危女性的风险管理策略。

以色列Sheba Medical Center（示巴医学中心）的研究团队在《Breast Cancer Research and Treatment》发表的重要研究，首次系统揭示了BRCA突变携带者中乳腺活检特征与癌变风险的复杂关联。这项历时13年、覆盖1466名携带者的研究，通过创新的多维度分析方法，为这个临床难题提供了重要解答。

研究人员采用了一套严谨的技术路线：从Meirav高危门诊纳入849名BRCA1和607名BRCA2 PV携带者，通过医院电子病历系统(MDclone)安全获取1453例活检的病理数据。采用χ²检验分析分类变量，Mann-Whitney U检验处理非正态连续变量，并通过多因素logistic回归构建风险预测模型。特别值得注意的是，所有病理结果被精细分为6个等级：从正常组织(0级)到浸润性癌(6级)，这种分级为分析组织学进展提供了精准标尺。

研究结果部分呈现了一系列重要发现：

在"参与者特征"部分，数据显示犹太裔三大"奠基者突变"（BRCA1 c.68_69del、BRCA1 c.5266dup和BRCA2 c.5946del）占比高达88.7%，这为研究提供了遗传背景高度统一的队列。中位随访8.25年期间，31.2%的参与者接受了活检，其中76.3%为良性。

"BC诊断"部分揭示，BRCA1携带者确诊年龄显著早于BRCA2组(42.3 vs 48.7岁，p=0.00015)，且12.3%的患者出现对侧乳腺癌，这些数据强化了不同基因型间的风险差异。

最具突破性的发现在"活检细节"部分：通过分析251名接受≥2次良性活检的女性，发现活检次数(OR=1.40)、年龄(OR=1.06/年)和BRCA1状态(OR=1.68)是BC的独立预测因子。令人意外的是，与常规认知相反，增殖性改变甚至不典型增生都未显示显著风险关联。而纤维腺瘤诊断者反而风险降低47%(HR≈0.53，p≈1×10^-4)。

图1直观展示了不同基因型间的病变分布差异，BRCA2携带者增殖性病变比例显著更高(17.5% vs 11.7%，p=0.004)，而BRCA1组浸润性导管癌比例明显更高(15.2% vs 8.5%)。

研究最引人注目的发现是"活检间隔时间效应"：首次和第二次活检间隔每增加1年，BC风险降低13%(HR 0.87；p≈0.005)。图3通过生存曲线生动展示了这一保护效应，尤其在BRCA1携带者中更为显著(HR 0.83，p≈0.004)。

在讨论环节，研究者指出这些发现挑战了传统认知：不同于普通人群，BRCA携带者中增殖性病变并不必然预示更高癌变风险。这种差异可能源于犹太裔特定突变位点（位于乳腺癌簇区域BCCR）的独特生物学特性。而纤维腺瘤的保护效应可能反映了不同的肿瘤发生通路。

这项研究的重要价值在于：首次建立了BRCA携带者特异的活检特征风险模型，揭示了活检间隔时间的保护作用，为优化高危人群监测策略提供了循证依据。特别是提出的"活检负担"概念，将改变临床对频繁活检患者的风险评估方式。当然，研究者也坦承单中心设计和特定突变谱系可能限制结果的普适性，需要通过多民族研究验证。

这些发现将直接影响临床实践：一方面缓解对非增殖性病变的过度担忧，另一方面强化对多次活检携带者的监测。未来研究可探索分子标志物与活检特征的联合预测价值，为精准预防开辟新途径。