基于咪唑鎓双阳离子离子液体的合成与抗菌性能研究：结构优化与机制探索

本研究针对日益严峻的细菌耐药性问题，通过设计合成16种含不同间隔基（丙烷和丁-2-烯）和阴离子（HSO4-、CH3SO3-等）的咪唑鎓双阳离子离子液体（DILs），系统评估其对革兰氏阳性（如金黄色葡萄球菌）和阴性菌（如大肠杆菌）的抗菌活性。结果表明，含双硫酸根的DILs表现出卓越的抗菌效果（抑菌圈达19mm），并通过DFT计算和分子对接揭示了其与细菌β-内酰胺酶的相互作用机制，为开发新型抗菌剂提供了理论依据。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，传统抗菌药物面临失效风险。在这一背景下，离子液体（Ionic Liquids, ILs）因其可设计的结构和多重生物活性成为研究热点。特别是双阳离子离子液体（Dicationic Ionic Liquids, DILs），通过增加电荷密度和调控疏水性，展现出比单阳离子ILs更优的抗菌性能和更低毒性。然而，如何通过结构优化平衡抗菌效力与生物相容性，仍是亟待解决的科学问题。

针对这一挑战，巴基斯坦国立科学技术大学化学系的研究团队在《BMC Chemistry》发表最新成果。研究人员设计了两类核心结构：以1,3-二溴丙烷和(E)-1,4-二溴丁-2-烯为间隔基的咪唑鎓双阳离子，通过阴离子交换引入醋酸根（CH₃COO^-）、双硫酸根（HSO₄^-）、甲磺酸根（CH₃SO₃^-）等8种阴离子，共合成16种DILs。研究采用核磁共振（¹H/¹³C NMR）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）确认结构，热重分析（TGA）评估稳定性，并通过抑菌圈实验测试对5种病原菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA）的活性。关键发现结合密度泛函理论（DFT）和分子对接进行机制阐释。

研究方法与技术

研究采用三步法：1）通过48小时回流反应合成溴化盐前体；2）银盐介导的阴离子交换获得目标DILs；3）通过琼脂扩散法测定抗菌活性。结构表征采用NMR（400 MHz）和FTIR（4000-550 cm^-1），热稳定性通过TGA（50-800°C）分析，电子性质通过B3LYP/6-31G*基组的DFT计算，分子对接针对细菌β-内酰胺酶（PDB: 5A92, 6WGR）进行。

研究结果

合成与表征
所有DILs收率达90%以上。FTIR显示咪唑环C=N伸缩振动峰位于1640-1676 cm^-1，¹H NMR中咪唑鎓质子信号出现在8.72 ppm（D₂O），证实成功季铵化。TGA表明含NTf₂^-（双三氟甲磺酰亚胺根）的DILs热稳定性最佳（分解温度>400°C），而醋酸根衍生物最易降解（150°C起始分解）。

抗菌活性
含HSO₄^-的丙烷间隔基DILs对枯草芽孢杆菌抑菌圈达16 mm（优于阳性对照左氧氟沙星），其MRSA抑制活性（15 mm）与抗生素相当。丁-2-烯衍生物中，醋酸根DILs对MRSA抑制效果突出（19 mm）。值得注意的是，所有NTf₂^-衍生物均无抗菌活性，可能与疏水性过强有关。

机制研究
DFT计算显示HSO₄^-衍生物的静电势（ESP）图中阴离子氧原子与咪唑鎓环存在强电荷互补（图8）。分子对接证实咪唑阳离子与β-内酰胺酶的Asp残基形成盐桥（结合能-5.13 kcal/mol），破坏酶活性中心。

结论与意义

该研究通过系统优化DILs的阴阳离子组合，首次揭示双硫酸根阴离子通过增强膜穿透性和酶抑制的双重机制发挥广谱抗菌作用。其创新性体现在：1）提出“高极性阴离子+短链间隔基”的设计策略，突破传统ILs毒性限制；2）为抗MRSA感染提供非抗生素解决方案；3）通过计算化学阐明结构-活性关系，推动理性设计。未来可探索DILs在医疗器械涂层和伤口敷料中的应用潜力。