基于生物信息学分析揭示大骨节病能量代谢与m6A RNA甲基化调控网络

本研究针对大骨节病（KBD）分子机制不清的难题，通过整合GEO数据库基因表达谱数据，系统分析了差异表达基因（DEGs）、m6A甲基化修饰和铁死亡（ferroptosis）通路。研究发现GPX4上调和IGF2BP2介导的m6A修饰异常与KBD软骨退变密切相关，并首次提出能量代谢分型可为临床干预提供新靶点。该成果为理解KBD发病机制提供了表观遗传学新视角。

　　

在青藏高原等特定地区流行的大骨节病（Kashin-Beck disease, KBD），是一种严重危害儿童骨骼发育的地方性骨关节病。患者表现为特征性的软骨坏死和关节畸形，其发病机制长期困扰学界。尽管已知硒缺乏和环境毒素是重要诱因，但为何特定人群更易患病？表观遗传如何参与调控？这些关键问题始终缺乏分子层面的解释。

重庆医科大学附属大学城医院骨科的研究团队在《BMC Musculoskeletal Disorders》发表的最新研究，通过生物信息学方法揭示了KBD的能量代谢重编程特征和m⁶A甲基化调控网络。研究整合GSE59446数据集100例KBD患者和100例健康对照的基因表达谱，运用edgeR筛选差异基因，结合DAVID进行通路富集，并通过STRING构建蛋白互作网络。qPCR和Western blot验证关键靶点，首次系统阐述了GPX4介导的铁死亡与m⁶A修饰在KBD中的协同作用机制。

研究首先锁定16个核心差异基因，其中BAX、GPX4等15个基因显著上调。这些基因富集于p53信号通路和坏死性凋亡（necroptosis）等关键通路，蛋白互作网络显示BAX处于调控中枢。令人惊讶的是，m⁶A去甲基化酶IGF2BP2在健康组高表达，而铁死亡关键调控因子GPX4的表达差异达3倍（p=0.002），这为解释KBD软骨细胞异常死亡提供了新机制。能量代谢聚类分析更发现患者存在三种明显代谢亚型（C1-C3），其中低硒组呈现独特的谷胱甘肽合成抑制特征。

这项研究建立了KBD分子分型的新框架：环境硒缺乏通过降低GPX4活性诱发软骨细胞铁死亡，同时m⁶A甲基化异常导致修复基因表达失调，二者协同加速软骨退化。相较于骨关节炎（OA）的炎症驱动机制，KBD呈现独特的代谢-表观遗传交叉调控模式。这不仅解释了为何补硒仅对部分患者有效，更为开发m⁶A修饰调节剂等精准治疗策略提供了理论依据。研究者特别指出，GPX4表达水平可能成为疾病分期的分子标志物，而能量代谢分型有助于个体化补硒方案的制定。

该研究的临床转化价值显著：通过检测外周血GPX4和m⁶A相关分子，可建立无创诊断体系；针对不同代谢亚型患者，可设计差异化的抗氧化治疗方案。随着深入探索m⁶A修饰对软骨稳态的调控作用，未来或能突破现有以症状管理为主的治疗困境，为KBD患者带来根治希望。