脂肪细胞来源的N-乙酰天冬氨酸（NAA）调控餐后体温的分子机制

本研究揭示了白色脂肪组织（WAT）中天冬氨酸酰化酶（ASPA）通过水解N-乙酰天冬氨酸（NAA）调控全身能量代谢的新机制。研究人员通过构建Aspa基因敲除小鼠模型，结合代谢组学分析和临床队列数据，发现脂肪细胞分泌的NAA通过激活CAD蛋白促进嘧啶合成，进而抑制餐后体温升高。该研究首次阐明NAA作为脂肪因子调控能量稳态的生理功能，为肥胖相关代谢紊乱提供了新的干预靶点。

　　

在能量代谢研究领域，餐后体温调节机制一直是未解之谜。传统观点认为，大脑是N-乙酰天冬氨酸（NAA）代谢的主要场所，其水解产物为髓鞘形成提供必需底物。然而，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的Jessica B. Felix团队发现，白色脂肪组织中存在高表达的天冬氨酸酰化酶（ASPA），提示NAA可能在脂肪代谢中扮演未知角色。这项发表于《Nature Metabolism》的研究，首次揭示了脂肪细胞通过分泌NAA调控全身能量平衡的全新内分泌机制。

研究人员采用多组学联用技术，包括：1）构建全身性和脂肪组织特异性Aspa敲除小鼠模型；2）利用液相色谱-质谱（LC-MS）进行代谢组学分析；3）通过稳定同位素¹³C₆葡萄糖示踪碳流向；4）采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评估胰岛素敏感性；5）整合ARIC（动脉粥样硬化风险社区研究）人类队列数据验证临床相关性。

Aspa缺失导致代谢重编程
通过比较Aspa^WT和Aspa^KO小鼠发现，敲除组虽然体型较小，但表现出显著葡萄糖不耐受和嘧啶代谢物积累。代谢组学显示，脂肪组织中NAA水平升高伴随糖酵解中间体和嘧啶前体（如氨基甲酰天冬氨酸CarbAsp、二氢乳清酸DHOA）增加，提示代谢流向嘧啶合成途径偏移。

NAA-OMP轴与人类肥胖负相关
分析5,238人的ARIC队列发现，血清NAA水平与体重指数（BMI）呈显著负相关（β=-0.08, P=1.94×10^-6），且与嘧啶中间体OMP（orotidine 5'-monophosphate）的关联性随肥胖程度减弱。这为NAA的代谢保护作用提供了流行病学证据。

脂肪特异性敲除验证NAA内分泌功能
通过Adipoq-cre介导的脂肪细胞特异性Aspa敲除（Aspa^fl/fl;Adipoq-cre），研究人员证实脂肪来源的NAA足以降低餐后体温（ΔTemp=-0.5°C），并提高胰岛素敏感性（葡萄糖输注率增加25%）。AlphaFold结构预测显示，NAA结合CAD蛋白的ATCase结构域（结合能-8.9 kcal/mol），激活嘧啶合成通路。

外源NAA重现表型
急性灌胃NAA使野生型小鼠血浆NAA水平升高100倍，15分钟内体温显著下降，并伴随CAD磷酸化增强和血浆嘧啶代谢物积累，直接证实了NAA的生理效应。

这项研究突破性地将NAA从神经系统代谢物拓展为脂肪内分泌调节因子。其意义在于：1）阐明脂肪组织通过NAA-CAD-嘧啶轴调控能量分配的新通路；2）为解释肥胖患者餐后体温反应迟钝提供分子机制；3）提示提升脂肪NAA水平可能成为改善代谢紊乱的新策略。值得注意的是，NAA在肥胖人群中水平降低且与OMP的关联性减弱，这为开发针对代谢综合征的精准干预措施提供了理论依据。未来研究需进一步解析NAA在中枢与外周组织的协同作用机制，以及其在人类代谢疾病中的治疗潜力。