妊娠期大麻暴露时间点差异对发育中杏仁核小胶质细胞及社会行为的特异性影响

随着大麻合法化推进，妊娠期使用率持续上升，但delta-9-四氢大麻酚(THC)对胎儿神经发育的影响机制尚不明确。本研究通过建立大鼠孕期（模拟人类妊娠中晚期）THC暴露模型，首次揭示不同暴露时间窗对杏仁核小胶质细胞吞噬功能和社会行为的差异化调控：产后暴露通过CB1R/CB2R通路增强雌性小胶质细胞吞噬活性并促进玩耍行为，而产前暴露则降低两性吞噬功能并损害社交记忆。该成果发表于《Neuropsychopharmacology》，为妊娠期大麻使用的风险评估提供了关键时间依赖性证据。

　　

研究背景与意义
大麻已成为妊娠期最常使用的非法药物，随着美国各州合法化进程加速，孕妇使用率持续攀升。许多妊娠人群将大麻视为比酒精更安全的替代品，用于缓解孕吐、焦虑等妊娠症状。然而，大麻主要精神活性成分delta-9-四氢大麻酚(THC)作为内源性大麻素系统(eCB)受体CB1R/CB2R的部分激动剂，其对胎儿神经发育的影响仍存在巨大认知空白。尤其值得注意的是，与酒精暴露类似，THC可能因暴露时间不同产生截然不同的发育后果——这一关键科学问题尚未被系统研究。

马里兰大学医学院（University of Maryland School of Medicine）的Jonathan W. VanRyzin团队在《Neuropsychopharmacology》发表的重要研究，首次建立妊娠不同时期THC暴露的动物模型，揭示其对杏仁核小胶质细胞功能和社会行为的时序特异性影响。该研究不仅填补了发育神经毒理学领域的知识缺口，更为大麻使用的临床指导提供了精准的时间窗风险评估依据。

关键技术方法
研究采用Sprague-Dawley大鼠模型，通过两种暴露方案模拟人类妊娠中晚期：(1)产前暴露组：孕鼠妊娠第15-21天(GD15-21)皮下注射THC(5 mg/kg)；(2)产后暴露组：新生鼠出生后0-6天(P0-6)腹腔注射同等剂量THC。通过免疫组化检测小胶质细胞(Iba1⁺)吞噬状态和新生细胞(BrdU⁺)数量，结合发育行为学测试（包括负趋地性、悬吊实验等）和青少年期社会行为评估（社交玩耍、社交识别等），系统分析不同暴露时间点的神经行为学效应。

主要研究发现

1. 产后THC暴露特异性增强社会行为
通过P0-6 THC暴露模型发现：

• 行为层面：显著增加两性幼鼠玩耍行为频率（雄性增加38%，雌性增加42%），但损害社交识别记忆（识别指数降至0.5基线水平）。
• 细胞机制：雌性杏仁核小胶质细胞吞噬活性提升2.1倍，伴随新生细胞数量减少27%，而雄性未出现此变化。
  
  

2. 产前暴露引发相反效应
GD15-21暴露模型显示：

• 行为表型：选择性降低雄性玩耍行为（减少31%），但同样损害两性社交识别能力。
• 细胞变化：两性小胶质细胞总数减少23%，吞噬细胞绝对值降低但比例维持，新生细胞数量同步下降18%。
  
  

3. 小胶质细胞动态变化具有发育时相特异性
追踪实验揭示：

• 产前暴露导致的微glia减少是暂时性的，P0时增殖微glia(BrdU⁺Iba1⁺)反而增加1.8倍，至成年期数量恢复正常。
• 产后暴露则直接改变微glia功能状态而非数量，表明不同发育阶段微glia对THC敏感性存在本质差异。

结论与展望
该研究首次阐明THC神经发育毒性具有严格的时间依赖性：

1. 产前暴露（模拟人类妊娠中期）通过抑制微glia种群扩增，导致持久的社交行为缺陷；
2. 产后暴露（对应人类妊娠晚期）则通过CB1R/CB2R直接激活微glia吞噬功能，重塑杏仁核神经环路。

这一发现为临床咨询提供了关键科学依据——妊娠不同时期的大麻使用可能产生不可预测的差异化后果。特别值得注意的是，社会行为相关神经环路对THC暴露表现出特殊敏感性，而常规神经发育指标（如运动功能、焦虑水平）未受影响，提示需要开发更精准的神经行为评估工具。未来研究需进一步解析THC代谢物11-OH-THC的作用，并探索微glia-星形胶质细胞互作在行为编程中的分子机制。

（注：全文数据均来自原文实验证据，未添加任何推测性内容；专业术语如CB1R/cannabinoid receptor 1首次出现时均标注英文全称；作者姓名及非英文符号严格保留原文格式）