新型合成化合物3,4,5-三阿魏酰奎宁酸通过神经营养因子信号通路改善衰老模型SAMP8小鼠的学习记忆能力

本研究针对衰老相关认知障碍的治疗难题，研究人员通过合成新型化合物3,4,5-三阿魏酰奎宁酸（TFQA），在加速衰老模型SAMP8小鼠中验证其神经保护作用。研究结合全转录组分析和生化实验，发现TFQA通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达、增强突触功能并抑制神经炎症，显著改善空间学习和记忆能力。该成果为开发抗衰老药物提供了新靶点，发表于《GeroScience》。

　　

随着全球老龄化加剧，认知功能衰退成为亟待解决的重大健康问题。衰老大脑面临神经元凋亡、突触连接丢失和慢性神经炎症等多重打击，最终导致学习记忆能力下降。尽管神经营养因子（如BDNF）被证实能促进神经元存活和突触可塑性，但如何通过外源性干预激活这些通路仍是挑战。

日本筑波大学（University of Tsukuba）生命环境科学研究科的研究团队在《GeroScience》发表了一项突破性研究。他们设计合成了一种新型化合物——3,4,5-三阿魏酰奎宁酸（TFQA），并在加速衰老模型SAMP8小鼠中系统评估了其抗认知衰退的潜力。

研究采用多学科技术手段：通过Morris水迷宫（MWM）行为学测试评估空间记忆；利用全转录组微阵列分析海马基因表达谱；采用ELISA检测神经递质和BDNF水平；结合生物发光成像技术实时监测BDNF表达；最后通过表面等离子共振（SPR）分析TFQA与TrkB受体的结合特性。

TFQA改善衰老小鼠空间记忆
37天TFQA干预使SAMP8小鼠的逃避潜伏期缩短53%，目标象限停留时间增加34%，平台穿越次数提高10倍。游泳速度和距离的同步提升排除了运动功能干扰，证实认知功能的特异性改善。

转录组揭示多重调控机制
基因本体（GO）分析显示TFQA显著上调神经递质分泌（如5-羟色胺、多巴胺）、突触组装等通路，同时抑制TNF-α等炎症因子表达。蛋白质互作（PPI）网络鉴定出神经营养因子信号通路是关键调控枢纽。

BDNF/TrkB轴的核心作用
TFQA使脑内BDNF mRNA表达提升2.1倍，血清BDNF水平翻倍。生物发光成像显示单次给药即可激活BDNF启动子。SPR证实TFQA与TrkB具有高亲和力（K_D=24.96 μM），SH-SY5Y细胞实验中TrkB抑制剂ANA-12可阻断TFQA的BDNF诱导效应。

突触与神经递质重塑
SynGO分析发现TFQA特异性增强突触后密度蛋白表达。伴随突触可塑性改善，大脑皮层多巴胺含量激增19倍，去甲肾上腺素和5-羟色胺分别增加2.8倍和1.7倍。

抗神经炎症效应
TFQA使海马TNF-α mRNA降低32%，显著抑制NF-κB等促炎通路。这种抗炎作用与BDNF上调密切相关，形成神经保护的正反馈循环。

这项研究首次阐明TFQA通过三重机制对抗衰老相关认知障碍：激活BDNF/TrkB信号、重塑突触架构、平衡神经免疫微环境。其创新性体现在：①合成新型穿透血脑屏障的奎宁酸衍生物；②整合多组学技术解析分子机制；③发现TrkB直接结合特性。该成果为开发抗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的靶向药物提供了重要理论依据，同时为膳食多酚化合物的神经保护作用开辟了新视角。未来研究可进一步优化TFQA的药代动力学特性，探索其在灵长类模型中的转化潜力。