综述：基于图模型的主要CYP450亚型ADMET预测研究进展：现状与展望

这篇综述系统阐述了图神经网络（GNN）、图卷积网络（GCN）和图注意力网络（GAT）在预测细胞色素P450（CYP1A2/2C9/2C19/2D6/3A4）介导的药物代谢（ADMET）特性中的突破性应用，通过多任务学习、可解释AI（XAI）和混合建模策略解决了传统方法的可扩展性和可解释性瓶颈，为优化药物发现流程提供了新范式。

　　

背景：CYP酶系与图模型的双重革命

细胞色素P450（CYP）超家族是人类药物代谢的核心引擎，其中CYP3A4、2D6、2C9、2C19和1A2五个亚型承担了75%以上的临床药物氧化反应。这些酶的遗传多态性和底物混杂性使得传统实验方法面临高成本、低通量的困境。图模型将分子结构抽象为节点（原子）和边（化学键）组成的拓扑网络，如图1所示，咖啡因分子的简化图表示清晰展现了该方法的直观优势。这种天然契合分子本质的表征方式，为破解CYP-药物相互作用提供了新视角。

方法论突破：从单一预测到智能系统

近年研究呈现三大技术跃迁：

1. 多任务图注意力网络：ADMETlab 2.0平台集成88个ADMET终点预测，对CYP抑制剂的AUC达0.92（如CYP3A4），但底物预测精度（AUC=0.737-0.776）仍受限于数据稀缺性。
2. 可解释性增强：集成梯度（IG）和GNNExplainer技术实现了"分子着色"，如图2所示，注意力权重可视化成功定位到儿茶酚等已知抑制基团，使"黑箱"决策透明化。
3. 混合建模：DeepDelta模型通过Δ学习策略预测结构修饰对代谢清除率的影响（Pearson's r=0.468），在支架跃迁场景展现独特优势。

挑战与机遇并存

当前模型面临四大瓶颈：

• 数据异质性：公共数据集如ChEMBL和DrugBank中CYP2C9底物仅3例，导致分类器失效
• 泛化性局限：MT-FraRGCN模型在陌生化学空间表现下降（AUC从0.95→0.85）
• 计算复杂度：AG-GCN处理FDA药品标签时面临序列长度约束
• 验证缺口：仅27%的研究包含体外实验交叉验证

未来发展方向聚焦于：

1. 建立涵盖罕见CYP亚型（如2A6/2B6）的标准化基准库
2. 开发酶特异性区分模型（如CYP3A4底物vs抑制剂）
3. 整合多组学数据（如转录组指导的个体化代谢预测）
4. 构建实时实验-计算闭环验证系统

延伸应用：从分子到网络医学

图模型在相关领域展现出强大外延性：

• 药物-药物相互作用（DDI）：LAGAT模型通过链接感知注意力机制，AUROC达0.988
• 代谢位点预测：GNN-SOM对CYP反应的原子级AUROC为0.956，显著优于随机森林
• 不良反应预警：ADE网络模型挖掘FAERS数据，识别出CYP3A4介导的Sonidegib毒性

这场由算法驱动的ADMET预测革命，正加速从经验试错向理性设计的范式转变。随着图模型与湿实验的深度耦合，个性化用药和药物重定位将迎来新的爆发点。