雌激素受体阳性乳腺癌免疫响应预测与个体化治疗：基于人群的免疫微环境与上皮细胞状态研究

本研究针对雌激素受体阳性(ER-positive)乳腺癌免疫微环境调控机制不明的临床难题，通过整合428例人群队列的多组学数据，首次揭示了上皮细胞状态(S04/S05)通过表观遗传重编程塑造免疫浸润格局的分子机制。研究发现高增殖指数(ProliferativeIndex)与免疫评分(Immunescore)的交互作用可预测局部复发风险(HR 0.56)，EcoTyper鉴定的S04状态通过干扰素通路低甲基化促进M1巨噬细胞/CD8+ T细胞浸润，而S05状态通过糖基化通路介导免疫排斥，为ER阳性乳腺癌免疫治疗分层提供新型生物标志物体系。

　　

雌激素受体阳性(ER-positive)乳腺癌占所有乳腺癌的70%，虽然内分泌治疗效果显著，但部分患者仍会出现耐药和复发。长期以来，这类肿瘤被认为具有"免疫冷"特征，肿瘤微环境(TME)中缺乏有效的抗肿瘤免疫应答。传统上，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的评估在HER2阳性和三阴性乳腺癌中具有明确的预后价值，但在ER阳性乳腺癌中却存在巨大争议——有些研究显示免疫浸润与良好预后相关，另一些则发现无显著关联甚至负面效应。这种矛盾现象提示，单纯量化免疫细胞数量可能远远不够，肿瘤细胞本身的特性如何调控免疫微环境的形成，成为亟待解决的科学问题。

瑞典哥德堡大学(University of Gothenburg)的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的重要研究，通过对428例人群队列的深度分析，首次系统揭示了ER阳性乳腺癌中上皮细胞内在特性与免疫微环境的动态互作机制。研究人员创新性地结合基因组学、表观组学和生态型解析技术，发现肿瘤细胞并非被动接受免疫攻击，而是通过特定的表观遗传重编程主动塑造免疫微环境，这一发现为开发精准免疫治疗策略提供了全新视角。

研究团队运用了三大关键技术：1) 基于RNA-seq的免疫评分(Immunescore)和增殖指数(ProliferativeIndex)计算；2) EcoTyper算法解析上皮/免疫细胞状态；3) 全基因组甲基化芯片分析差异甲基化区域。所有样本来自瑞典JK生物银行(Jubilee Clinic biobank)的1989-1999年手术标本，通过多重插补法处理缺失数据。

免疫评分与增殖指数的预后价值
通过柔性参数模型分析发现，免疫浸润的预后价值高度依赖于肿瘤增殖状态：在高增殖指数肿瘤中，高免疫评分使10年局部复发风险降低54%(HR 0.46)，而在低增殖肿瘤中免疫浸润无显著保护作用。这种交互作用在调整放疗、系统治疗等混杂因素后依然显著(p=0.012)，提示增殖活性是ER阳性肿瘤产生免疫原性的先决条件。

上皮细胞状态的免疫调控机制
EcoTyper分析鉴定出两种关键上皮状态：

• S04状态：表现为干扰素信号通路(STAT1/MX1/IRF8)低甲基化，PI3K通路高甲基化，富集M1巨噬细胞和CD8⁺效应T细胞，形成免疫许可微环境
• S05状态：特征性激活粘蛋白生物合成通路(MUC1/MUC5B/ST6GAL1)，与ESR1表达正相关，通过糖基化修饰构建物理和化学屏障导致免疫排斥

临床转化意义
在需要放疗加强的高危患者中(年龄<50岁或G3肿瘤)，高免疫评分组即使未接受加强放疗，15年复发率仍低至11.6%，显著优于低评分组(22.2%)。这一发现为个体化放疗决策提供了分子依据，同时S04/S05状态的鉴定为免疫检查点抑制剂的应用筛选出潜在获益人群。

这项研究从根本上改变了人们对ER阳性乳腺癌免疫特性的认知，证明肿瘤细胞通过表观遗传编程主动调控免疫微环境。S04状态可作为免疫治疗敏感的生物标志物，而S05状态提示需要联合靶向糖基化或纤维化通路。该成果为整合肿瘤内在特征与免疫微环境的精准治疗体系奠定了理论基础，相关生物标志物正在多项国际临床试验(NCT04208178等)中进行验证。特别值得注意的是，研究发现传统的高危特征(如年轻年龄、高分级)与免疫原性存在共生关系，这为重新定义"高危"ER阳性乳腺癌提供了全新维度。