醋酸加尼瑞克降解产物的LC-QTOF表征：降解路径解析与计算机毒性预测研究

来自某研究机构的研究人员针对醋酸加尼瑞克(GAN)这一第三代促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的化学稳定性问题，通过强制降解实验结合LC-QTOF技术，系统研究了其在酸碱水解、光解、氧化和热降解条件下的行为。鉴定出4种主要降解产物(DP-I至DP-IV)，揭示了C端肽键水解、L-Ser4/L-Pro9差向异构化及D-Ala10脱酰胺等关键降解路径，为优化制剂工艺和设计稳定类似物提供了重要依据。

　　

醋酸加尼瑞克(GAN)作为第三代促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，凭借其强效拮抗活性和低组胺释放特性，在控制性卵巢刺激中用于抑制过早黄体生成素(LH)峰。这项研究遵循ICH Q1A(R2)/Q1B指南，采用创新性质谱兼容的等度液相色谱(LC)方法，全面解析了该合成十肽的强制降解行为。

实验数据显示，GAN在各类应激条件下均表现出明显降解，其中碱水解(22.4%)和酸水解(18.1%)导致的降解最为显著。通过高精度液质联用(LC-QTOF)分析，研究人员捕获到四种关键降解产物：DP-I（推测为C端肽键水解产生的Ac-D-2Nal¹-D-Phe(4-Cl)²-D-3Pal³片段）在所有应激条件下稳定存在；DP-II（D-Ser⁴ GAN）和DP-III（D-Pro⁹ GAN）则分别在酸碱条件下通过L-Ser⁴和L-Pro⁹的差向异构化大量生成；微量存在的DP-IV可能源于N端D-Ala¹⁰的脱酰胺反应。

MS/MS碎片分析不仅验证了这些降解产物的化学结构，还描绘出完整的分子裂解路径。值得注意的是，GAN对酸碱水解的敏感性远高于光解、氧化和热降解，这种特性谱为其制剂开发敲响警钟。该研究不仅阐明了GAN的降解机制，更为设计抗水解修饰的GnRH拮抗剂类似物提供了分子层面的理论支撑。