新型抗血管生成肽VIAN-c4551滴眼液治疗实验性糖尿病黄斑水肿的非侵入性疗法研究

本研究针对糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿(DME)中血管通透性增加的临床难题，开发了抗血管生成环状七肽VIAN-c4551滴眼液。研究证实该肽能高效抑制VEGF诱导的内皮细胞通透性(IC50=137.3 pM)，在啮齿类动物模型中单次滴眼(0.005%最低有效剂量)即可维持24小时视网膜血管保护效果，并通过MDCK上皮穿透实验和兔眼药代动力学研究(Cmax~6.7μM视网膜浓度)验证其卓越的眼部渗透性。该研究为DME治疗提供了首个具有临床转化潜力的非侵入性治疗方案。

　　

糖尿病引发的视网膜微血管病变是导致工作人群失明的主要原因，其中糖尿病黄斑水肿(DME)因视网膜血管渗漏导致黄斑区液体积聚，25%的糖尿病患者深受其害。当前临床主要依靠玻璃体内注射抗VEGF药物，但这种侵入性治疗需要频繁注射，伴随眼内炎、视网膜脱离等风险，患者依从性差。更棘手的是，约30-50%患者对现有抗VEGF治疗反应不佳，提示需要靶向多通路的创新疗法。面对这一临床困境，墨西哥国立自治大学神经生物学研究所的研究团队开发了突破性的非侵入性治疗方案——基于血管抑制素类似物VIAN-c4551的滴眼制剂，相关成果发表在《Scientific Reports》。

研究采用跨学科技术方法：通过HUVEC单层跨内皮电阻(TEER)测定评估血管通透性；建立链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病啮齿类模型；采用MDCK上皮细胞模型评估药物渗透性；通过Evans blue染色和FITC-dextran荧光血管造影量化视网膜血管渗漏；建立兔眼药代动力学模型测定组织药物浓度。

VIAN-c4551高效抑制VEGF诱导的内皮细胞通透性
研究显示VIAN-c4551以137.3 pM的IC₅₀值抑制VEGF诱导的HUVEC单层通透性，效力与全长血管抑制素(Vi1-123)相当。免疫荧光显示其能阻止VEGF诱导的F-actin应力纤维形成和CD31分布异常，证实其维持内皮屏障完整性的作用机制。

卓越的上皮穿透能力
MDCK模型显示VIAN-c4551的表观渗透系数(P_app)达1.44×10^-5 cm s^-1，较全长血管抑制素提高37倍，这为其滴眼给药后靶向视网膜提供了理论基础。

滴眼给药展现强效持久的视网膜保护
在VEGF诱导的视网膜渗漏模型中，单次0.5% VIAN-c4551滴眼即产生持续24小时的保护效果，最低有效剂量仅0.005%。荧光血管造影直观显示其显著减少VEGF诱导的FITC-dextran外渗。

逆转糖尿病引发的血视网膜屏障破坏
在STZ诱导的糖尿病模型中，5天VIAN-c4551滴眼治疗完全逆转了6周糖尿病导致的2倍视网膜血管渗漏增加，证实其对复杂病理环境的治疗潜力。

卓越的眼后段药代动力学特征
兔眼药代研究显示滴眼6小时后，视网膜-脉络膜药物浓度达52μg/g蛋白(约6.7μM)，超过IC₅₀近5万倍，且24小时后仍维持治疗浓度。FITC标记实验证实药物可到达视网膜色素上皮层。

该研究突破性地证明，源于内源性血管抑制素的VIAN-c4551通过滴眼给药即可高效靶向视网膜，其多重作用机制不仅能阻断VEGF信号，还能抑制bFGF、缓激肽等多种血管活性物质的作用。相较于当前抗VEGF单抗疗法，这种7氨基酸环肽具有分子量小(768 Da)、稳定性高、生产成本低等优势，更重要的是解决了玻璃体注射的侵入性难题。药代动力学数据显示其"一天一次"的给药方案可行性，为DME早期干预提供了新思路。未来研究需进一步验证其在色素动物模型中的渗透性，并评估长期安全性，但该成果无疑为视网膜血管性疾病治疗带来了范式转变，使非侵入性治疗愿景成为可能。