FDA批准药物库筛选发现CCL17抑制剂可缓解关节炎疼痛

本研究针对类风湿性关节炎(RA)治疗中GM-CSF靶向疗法的局限性，通过高通量筛选1508种FDA批准药物，首次发现氟西汀、莱克多巴胺、泊尼莫德和特布他林四种药物能特异性抑制促炎因子CCL17（不干扰抗炎因子CCL22），通过阻断STAT5-IRF4信号通路显著缓解关节炎疼痛。该研究为RA治疗提供了可快速临床转化的老药新用方案，相关成果发表于《Scientific Reports》。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种致残性自身免疫疾病，其治疗面临两大困境：现有生物制剂价格昂贵且易产生耐药性，而靶向上游调控因子GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）可能引发感染和肺功能障碍等副作用。更棘手的是，GM-CSF下游的CCL17（胸腺和活化调节趋化因子）与CCL22虽共享受体CCR4，但前者驱动Th1/Th17炎症反应，后者促进Treg细胞介导的免疫平衡，传统疗法难以实现精准调控。

墨尔本大学皇家墨尔本医院医学系的研究团队另辟蹊径，通过系统性筛选FDA批准药物库，发现抗抑郁药氟西汀、动物生长促进剂莱克多巴胺、多发性硬化症药物泊尼莫德和哮喘药特布他林能选择性抑制CCL17（抑制率达75%以上），同时保持CCL22水平。在关节炎小鼠模型中，这四种药物通过下调关节内Ccl17 mRNA表达，使疼痛评分降低50%以上。机制研究揭示，这些药物通过阻断GM-CSF诱导的STAT5^Y694磷酸化和IRF4蛋白表达，精准切断促炎信号传导。该研究不仅为RA疼痛管理提供现成解决方案，更开创了通过STAT5-IRF4轴调控趋化因子平衡的新策略。

关键技术包括：1）从人外周血单核细胞（澳大利亚红十字会血库来源）和小鼠骨髓源性巨噬细胞(BMDM)中建立GM-CSF刺激模型；2）高通量ELISA筛选1508种药物对CCL17/CCL22的调控作用；3）qPCR和Western blot分析STAT5-IRF4信号通路；4）酵母聚糖诱导关节炎(ZIA)模型评估药物对疼痛和病理损伤的影响。

筛选FDA批准药物库鉴定CCL17抑制候选物
通过三阶段筛选：首先在GM-CSF刺激的人单核细胞中，228种药物使CCL17分泌降低75%；经细胞活力检测排除毒性药物后，21种药物展现CCL17特异性抑制；最终在小鼠BMDM中确认5种药物（含抗HIV药物依曲韦林）具有跨物种抑制效果。

药物抑制STAT5活性和IRF4表达
qPCR显示五种药物均显著降低Irf4 mRNA（p<0.01）但不影响Irf5。Western blot证实它们抑制STAT5^Y694磷酸化和IRF4蛋白表达，这与CCL17启动子区存在STAT5/IRF4结合位点的发现相符。

四种药物缓解关节炎疼痛
在ZIA模型中，氟西汀(25 mg/kg)、莱克多巴胺(9 mg/kg)、泊尼莫德(30 mg/kg)和特布他林(1.2 mg/kg)治疗使小鼠患肢负重比从60%恢复至85%（p<0.001），组织学显示关节Ccl17 mRNA降低2-3倍，但骨侵蚀和蛋白多糖损失改善未达统计学意义。

该研究突破性地揭示：1）β肾上腺素受体激动剂（莱克多巴胺/特布他林）和S1P受体调节剂（泊尼莫德）通过升高cAMP抑制STAT5-IRF4轴，这为G蛋白偶联受体(GPCR)药物抗炎机制提供新解释；2）抗抑郁药氟西汀除已知的5-HT再摄取抑制外，首次被发现具有CCL17靶向抑制能力，这与其临床镇痛效果相印证；3）建立"CCL17^low/CCL22^high"的药效评价新标准，为开发免疫平衡疗法树立范式。这些已通过安全性验证的药物可直接进入RA临床试验，相比新药开发可节省数年时间和数亿美元成本。