蜕膜基质细胞外泌体miR-92b-3p/USP28调控Snail异常泛素化降解导致滋养细胞迁移侵袭不足的机制研究

本研究针对不明原因复发性流产(URSA)中滋养细胞迁移侵袭能力不足的难题，发现蜕膜基质细胞(DSCs)通过外泌体递送miR-92b-3p靶向抑制USP28表达，导致转录因子Snail异常泛素化降解，从而阻碍上皮-间质转化(EMT)过程。该研究揭示了母胎界面细胞间通讯的新机制，为URSA治疗提供了潜在靶点。

　　

在人类生殖领域，复发性流产(RSA)困扰着约5%的育龄女性，其中近半数病例无法明确病因，被归类为不明原因复发性流产(URSA)。母胎界面的精确调控犹如一场精妙的"分子芭蕾"，滋养细胞需要完成从上皮样到间质样的华丽转变(EMT)，才能成功侵入子宫内膜并重塑子宫螺旋动脉。然而，当这场舞蹈出现失误时，就会导致胎盘浅着床、血管形成障碍等一系列妊娠并发症。

上海交通大学医学院附属仁济医院和上海市第六人民医院的研究团队在《BMC Biology》发表的重要研究，揭开了URSA发病机制的新篇章。研究人员发现蜕膜基质细胞(DSCs)作为母胎界面的"指挥官"，通过分泌外泌体这一"分子邮包"远程调控滋养细胞功能。特别值得注意的是，来自URSA患者的DSCs外泌体(URSA-DSC-exos)携带过量的miR-92b-3p，这种微小RNA如同"分子剪刀"般精准剪切USP28 mRNA，破坏了解除Snail蛋白泛素化降解的"保护伞"，最终导致滋养细胞丧失迁移侵袭能力。

研究采用了多组学联用技术路线：通过透射电镜(TEM)和纳米颗粒追踪分析(NTA)表征外泌体特征；运用microRNA测序筛选差异表达miRNA；采用双荧光素酶报告基因验证miR-92b-3p与USP28的靶向关系；建立CBA/J×DBA/2小鼠模型进行体内功能验证；收集14例URSA患者和22例正常妊娠者的绒毛组织进行临床样本验证。

研究结果部分呈现了完整的证据链：
【PKH67标记显示外泌体-滋养细胞互作】通过免疫荧光证实分离的DSCs表达波形蛋白(Vimentin)而不表达CK7。TEM显示外泌体呈典型双凹碟形，WB检测到CD81、CD63等标志蛋白。激光共聚焦证实PKH67标记的外泌体可被HTR-8/SVneo细胞有效摄取。

【URSA-DSC-exos抑制滋养细胞功能】Transwell和划痕实验显示URSA-DSC-exos处理组细胞侵袭迁移能力显著降低。WB检测发现上皮标志物E-cadherin上调，间质标志物N-cadherin下调，关键转录因子Snail蛋白异常减少。

【miR-92b-3p/USP28轴机制解析】miRNA测序锁定miR-92b-3p为最显著上调miRNA。双荧光素酶报告证实miR-92b-3p直接结合USP28 3'UTR。过表达USP28可逆转miR-92b-3p对Snail蛋白稳定性的破坏，挽救滋养细胞侵袭能力。

【动物模型验证临床意义】尾静脉注射URSA-DSC-exos使正常孕鼠胚胎吸收率显著升高，而外泌体抑制剂GW4869可缓解该现象。免疫组化显示URSA患者绒毛组织USP28和Snail表达降低，β-TrCP表达升高。

这项研究首次阐明了DSCs来源外泌体通过miR-92b-3p/USP28/Snail轴调控滋养细胞功能的分子机制。USP28作为去泛素化酶(DUB)家族成员，其表达受抑导致Snail被E3泛素连接酶β-TrCP过度降解，破坏EMT进程。临床样本分析显示miR-92b-3p与USP28表达呈显著负相关，为URSA诊断提供了潜在分子标记物。该发现不仅丰富了母胎对话理论体系，更提示外泌体miRNA调控网络可能成为新型治疗靶点，为开发基于外泌体的干预策略奠定基础。