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针对多发性硬化症（MS）病因复杂、TNFα 基因多态性与 MS 关联结论不一的问题，研究人员开展 TNFα rs361525 启动子多态性与 MS 风险的 Meta 分析。结果显示显性遗传模型中存在正关联（OR=1.03，p=0.04），为阐明 MS 遗传机制及潜在干预提供重要依据。
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种影响中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，以脱髓鞘、肿胀和轴突丢失为特征，给全球约 250 万人带来健康困扰。其发病机制复杂，遗传和环境因素共同作用，地理、种族、年龄、家族史等均为风险因素，欧洲和北美地区患病率显著高于撒哈拉以南非洲和亚洲。 Epstein-Barr 病毒暴露、吸烟、维生素 D 缺乏等也被证实与 MS 发病相关。
在遗传层面，免疫相关基因如 IL10、HLA、TNFα 等已被发现与 MS 风险位点相关。其中，肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor alpha，TNFα）作为关键促炎细胞因子，参与免疫应答和炎症调控，其基因位于 6 号染色体主要组织相容性复合体（MHC）Ⅲ 类区域，启动子区的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）可能影响基因表达，进而关联自身免疫疾病易感性。然而，关于 TNFα rs361525 启动子多态性与 MS 风险的关联，既往研究结果不一致，亟需系统分析验证。
为此，印度研究人员开展了这项 Meta 分析，旨在明确 TNFα rs361525 多态性与 MS 风险的相关性，研究成果发表于《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》。
研究主要采用的关键技术方法包括：系统文献检索，于 PubMed、Embase 等数据库检索 1995 年 1 月至 2024 年 11 月发表的英文文献，使用 “多发性硬化症”“TNFα 基因”“rs361525” 等关键词；严格纳入排除标准，纳入人类病例对照研究、提供充足基因型数据的文献，排除动物研究、病例报告等；数据提取由两位研究者独立进行，第三方仲裁分歧；质量评估采用 Newcastle-Ottawa 量表（NOS），纳入评分≥5 分的高质量研究，并验证对照组 Hardy-Weinberg 平衡（HWE，P>0.05）；统计分析运用 MetaGenyo 和 RevMan V-5.0 软件，采用不同遗传模型计算比值比（OR）及 95% 置信区间（CI），通过 I2 和 Q 检验评估异质性，Egger 检验和漏斗图分析发表偏倚，敏感性分析验证结果稳定性。
研究结果
- 研究特征：遵循 PRISMA 指南，初始检索获 635 篇文献，经筛选最终纳入 7 篇符合标准的研究，发表于 1997-2024 年，主要来自高加索人群，采用 Taqman 探针和 PCR-RFLP 法检测基因型，所有对照组基因型频率均符合 HWE，NOS 评分 5-7 分，确保研究质量。
- rs361525 与 MS 风险的关联：异质性分析显示，纯合子、隐性、杂合子模型无显著异质性（I2=0%），等位基因对比、显性和超显性模型存在中度异质性（I2=45%、57%、51%）。采用随机效应模型分析发现，显性遗传模型中 rs361525 与 MS 风险呈正关联（OR=1.03，95% CI [0.53-1.98]，p=0.04），其他遗传模型关联不显著。
- 发表偏倚与敏感性分析：Egger 回归分析和漏斗图显示所有遗传模型均无发表偏倚。敏感性分析通过逐一排除单个研究，发现合并 OR 值稳定，验证结果可靠性。
- 亚组分析与基因共表达网络：按基因分型方法进行亚组分析，未发现各遗传模型中存在显著关联。STRING 数据库分析构建的 TNFα 基因共表达网络含 LTA、IL1B 等 10 个基因，均与 MS 发病机制相关。
研究结论与意义
本 Meta 分析明确指出，TNFα rs361525 启动子多态性在显性遗传模型中与 MS 遗传易感性相关，与伊拉克和立陶宛人群的既往研究结果一致。这一发现为理解 MS 的遗传基础提供了新证据，支持 TNFα 基因在 MS 发病中的作用。
然而，研究存在局限性，如仅纳入英文文献、排除非索引期刊文章、未按 MS 亚型分层分析、未考虑表观遗传和环境等混杂因素，且亚洲人群相关研究较少，基因型数据不足。未来需开展更大样本、多 ethnicity 队列研究，匹配对照以减少偏倚，结合表观遗传、环境因素及 TNFα 水平等多维度分析，进一步验证该多态性的功能作用及在 MS 发病中的具体机制，为 MS 的预防和治疗提供更坚实的理论基础。
