鞘内培美曲塞联合维生素补充治疗实体瘤新发软脑膜转移的多中心I/II期临床研究：剂量探索与疗效评估

针对实体瘤软脑膜转移(LM)治疗药物匮乏的临床难题，广州医科大学附属惠州医院团队开展了一项多中心I/II期研究，探索鞘内注射培美曲塞(IP)联合维生素B12/叶酸补充的新方案。研究采用经典3+3剂量递增设计，确定15 mg为最大耐受剂量(MTD)，治疗组中位总生存期达8.1个月，疾病控制率(DCR)达75%，为LM患者提供了安全有效的新选择。

　　

软脑膜转移(Leptomeningeal metastasis, LM)是恶性肿瘤最凶险的并发症之一，被称为"癌细胞的终极避难所"。当肿瘤细胞侵入包裹大脑和脊髓的软脑膜时，患者中位生存期仅3-4个月，且传统治疗手段捉襟见肘。更棘手的是，血脑屏障的存在使90%的系统性化疗药物难以到达病灶，而现有鞘内化疗药物如甲氨蝶呤、阿糖胞苷等选择有限且疗效欠佳。在这个临床"无人区"里，广州医科大学附属惠州医院放疗科潘振宇团队开展的研究，犹如为黑暗中的患者点亮了一盏明灯。

这项发表在《Journal of Neuro-Oncology》的研究创新性地将抗叶酸类药物培美曲塞(Pemetrexed)通过腰椎穿刺直接送入蛛网膜下腔，同时配合叶酸和维生素B₁₂的精准补充。研究人员采用多中心、开放标签的I/II期设计，通过经典3+3剂量递增方案，在34例新诊断LM患者中探索治疗安全窗。关键技术包括：基于RANO-LM标准的疗效评估体系、CSF细胞学动态监测、药代动力学指导的阶梯给药方案（诱导期每周2次×2周→巩固期每周1次×4周→维持期每月1次），以及同步放疗/靶向治疗的组合策略。

剂量限制性毒性与最大耐受剂量
在20 mg剂量组观察到2例剂量限制性毒性(DLT)：1例4级白细胞减少和1例致死性化学性蛛网膜炎。最终确定15 mg为MTD，该剂量下3级以上不良事件发生率15%，主要表现为可逆的血液学毒性（21%3级白细胞减少）和肝酶升高（21%3级转氨酶升高）。

治疗可行性
28例MTD组患者中，86%完成诱导治疗，68%完成巩固治疗，39%进入维持阶段。联合治疗组中8例接受全脑/脊髓局部放疗，11例继续使用EGFR-TKIs（奥希替尼占73%）。

临床疗效
按RANO-LM标准评估：

• 综合缓解率(CRR)达46%（13/28），其中EGFR突变NSCLC亚组达50%
• 疾病控制率(DCR)75%（21/28）
• 中位总生存期(OS)8.1个月（95%CI 6.5-11.9）
• 维持治疗组OS显著延长至16.9个月（vs 非维持组3.9个月，P<0.001）

讨论与意义
该研究首次系统证实：在维生素预补充条件下，15 mg鞘内培美曲塞的强化治疗方案（累计剂量达90 mg/6周）兼具安全性与临床活性。相较于既往10 mg无维生素补充方案（OS 3.8个月），新方案将生存期延长逾倍，且突破性地使11%患者生存超过1年。

特别值得注意的是，该方案对EGFR-TKIs耐药后的LM患者仍显示50%缓解率，为靶向时代"耐药后无药可用"的困境提供新思路。研究建立的"诱导-巩固-维持"阶梯给药模式，既符合培美曲塞CSF半衰期短的药代特性（大鼠模型显示t_1/2仅1.43小时），又通过维持治疗延缓复发。

这项研究改写了LM治疗的三重范式：

1. 突破传统鞘内化疗仅限血液肿瘤的局限，拓展至实体瘤领域
2. 首创抗代谢药物鞘内给药的维生素协同保护策略
3. 为靶向治疗时代LM的综合治疗提供可量化的方案模板

正如研究者强调，该方案实施需严格监测血常规、肝功能及神经症状，但其可重复的疗效数据已为后续III期研究奠定基础。当前团队正在开展针对三代EGFR-TKIs耐药后LM的专项研究（NCT06296745），有望进一步扩大临床获益人群。