血清神经丝轻链(NfL)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)在稳定型多发性硬化症患者停药后疾病活动监测中的可靠性研究

本研究针对长期稳定的复发型多发性硬化症(MS)患者，探讨了停药后血清神经丝轻链(NfL)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)对疾病活动的监测价值。通过DOT-MS临床试验(NCT04260711)发现，NfL水平变化与"显著"疾病活动(定义为临床复发或≥3个新T2病灶/≥2个增强病灶)显著相关(AUC 0.88)，而GFAP无显著关联。研究为MS治疗降阶梯决策提供了重要生物标志物依据。

　　

多发性硬化症(MS)作为一种复杂的神经免疫性疾病，其治疗过程中面临着一个关键临床困境：长期使用疾病修饰治疗(DMT)的患者在病情稳定后，是否能够安全停药？这个问题困扰着全球约280万MS患者和临床医生。当前临床决策主要依赖昂贵的磁共振成像(MRI)监测和主观的临床症状评估，缺乏客观、经济的生物标志物来指导治疗调整。

阿姆斯特丹大学医学中心(Amsterdam UMC)的研究团队通过DOT-MS临床试验(NCT04260711)开创性地探索了这一难题。这项发表在《Journal of Neurology》的研究聚焦两种最具潜力的血液生物标志物：反映轴突损伤的神经丝轻链(Neurofilament Light, NfL)和标志星形胶质细胞活化的胶质纤维酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP)。研究团队设计了一项前瞻性、多中心、随机对照试验，纳入89例5年以上无活动的稳定型MS患者，随机分组继续或停用一线DMT（包括干扰素、醋酸格拉替雷、特立氟胺或富马酸二甲酯），通过长达24个月的密集随访（包括同步MRI和血液采样）评估生物标志物的预测价值。

研究采用三项关键技术方法：(1)SIMOA?超灵敏检测技术定量血清NfL和GFAP水平；(2)标准化MRI评估方案（由 blinded神经放射科医师判读）；(3)创新的疾病活动定义标准（结合≥3新T2病灶/≥2增强病灶的影像学标准和临床复发）。队列来自荷兰11个医疗中心，基线特征均衡（中位病程14年，54%女性）。

主要发现：

1. NfL与疾病活动的强关联
   所有8例发生"显著"疾病活动的患者均出现在停药组。活动期患者血清NfL中位数较稳定期显著升高(18.31 vs 10.37 pg/mL,p<0.001)，绝对变化值校正BMI后与疾病活动显著相关(OR 1.13,p=0.04)。

2. 优化的检测阈值
   ROC曲线分析显示，NfL绝对值变化(BMI校正)对"显著"疾病活动的检测效能最佳(AUC 0.88)。设定46.4%的NfL增幅阈值时，特异性达96%，但敏感性仅57%，提示其更适合作为确认而非筛查工具。

3. GFAP的局限性
   与NfL不同，GFAP水平及变化均未显示与疾病活动的显著关联(p=0.52)，在残疾进展预测中也无统计学意义(p=0.83)。

4. 时间动态特征
   纵向分析发现NfL升高与疾病活动同步出现，而非提前预测。仅12.5%的活动患者超过95%百分位阈值(46.47%)，支持其"实时监测"而非"早期预警"价值。

结论与展望：
该研究首次在严格设计的临床试验框架下证实，血清NfL可作为MS患者DMT停药后疾病活动的可靠监测指标，其高特异性(96%)尤其适合辅助临床决策。但中等敏感性提示需结合MRI和临床表现综合判断。值得注意的是，Benkert等人提出的NfL z-score>1.5标准在本队列中表现欠佳(AUC 0.63)，凸显人群特异性阈值的重要性。

这些发现为MS个体化治疗提供了重要循证依据：(1)支持NfL作为DMT降阶梯管理的辅助工具；(2)否定GFAP在急性炎症监测中的价值；(3)强调需开发结合临床、影像和生物标志物的综合预测模型。未来研究应扩大样本验证最佳截断值，并探索NfL在更长随访期中对残疾进展的预测潜力。这项由ZonMW和荷兰MS研究基金会资助的工作，标志着MS管理向精准医学迈出了关键一步。