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针对连续湿法制粒中干燥温度影响晶体形式的问题，研究人员采用拉曼光谱结合偏最小二乘（PLS）模型，实现葡萄糖无水含量在线实时监测， root mean square error（RMSE）达 3.3% w/w，经热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）等离线方法验证，为提升过程理解与产品质量一致性提供可靠工具。
论文解读
在制药行业向连续生产转型的浪潮中，确保产品质量的一致性和稳定性成为关键挑战。连续双螺杆湿法制粒（Twin-screw wet granulation, TSWG）作为替代传统批次制粒的高效技术，虽能减少生产中断和产品变异，但干燥等关键环节对晶体形式的影响仍缺乏实时监控手段。晶体形式作为药物关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs），直接影响稳定性、溶解性等理化性质，而辅料（如葡萄糖）的晶体形式变化同样关乎最终产品质量。此前，离线分析方法耗时且难以及时反馈工艺偏差，如何实现连续生产中晶体形式的实时监测成为亟待解决的问题。
研究人员在《International Journal of Pharmaceutics》发表的研究中，聚焦全集成连续粉末制粒线，采用拉曼光谱（Raman spectroscopy）结合多元数据分析技术，成功实现葡萄糖（dextrose）无水含量的在线实时定量监测，为连续生产的质量控制提供了革新性工具。
主要关键技术方法
研究以 α-d - 葡萄糖一水合物（α-d-glucose monohydrate）为模型材料，在全集成连续制粒线（含双螺杆制粒机、连续流化床干燥机、粉碎机）中开展实验，干燥温度依次设为 60°C、80°C、100°C、120°C。通过拉曼光谱仪在线采集光谱，结合偏最小二乘回归（Partial Least Squares, PLS）建立校准模型；离线验证采用热重分析（Thermogravimetric Analysis, TGA）、差示扫描量热法（Differential Scanning Calorimetry, DSC）和 X 射线粉末衍射（X-ray Powder Diffraction, XRPD），样本来源于各温度稳定阶段的 granules。
研究结果
拉曼光谱校准模型的建立
拉曼光谱在 1300-1500 cm-1区间呈现 α-d - 无水葡萄糖与 α-d - 葡萄糖一水合物的特征差异，通过基线校正、归一化和均值中心化预处理，建立的 PLS 模型含 3 个潜在变量。校准集决定系数（R2C）为 0.998，交叉验证均方根误差（RMSECV）为 5.07% w/w，验证集均方根误差（RMSEP）低至 3.31% w/w，检测限（LoD）和定量限（LoQ）分别为 4.0% w/w 和 12.2% w/w，表明模型具有高预测性能。
无水含量的在线实时监测
在线监测显示，60°C 干燥时无水含量低于检测限，80°C 时略高于检测限但低于定量限；100°C 和 120°C 时无水含量分别达约 30% w/w 和 50% w/w 以上，证实干燥温度升高显著促进 α-d - 葡萄糖一水合物的脱水转化。通过 Hotelling T2和 Qresidual控制图有效识别异常光谱，确保预测可靠性。
离线方法验证结果
TGA 通过质量损失分析，100°C 和 120°C 干燥 granules 的无水含量为 32.9% w/w 和 56.9% w/w；DSC 基于脱水焓变计算，对应值为 30.3% w/w 和 58.0% w/w；XRPD 结合经典最小二乘（Classical Least Squares, CLS）模型，结果为 35.2% w/w 和 55.4% w/w。三种方法与拉曼光谱结果一致性高，RMSE 分别为 1.6%、0.8% 和 3.7%，证实拉曼监测结果的准确性。
方法一致性分析
Bland-Altman 分析显示，拉曼与 TGA、DSC、XRPD 的平均差异分别为 - 1.25% w/w、-2.5% w/w 和 - 0.10% w/w，95% 一致性界限均在可接受范围内，无显著系统性偏差，进一步验证了拉曼方法的可靠性。
研究结论与意义
本研究首次在全集成连续粉末制粒线中实现拉曼光谱对葡萄糖无水含量的在线实时监测，明确干燥温度与无水含量的量化关系：120°C 时超过 50% w/w 的葡萄糖转化为无水形式。该方法经 TGA、DSC 和 XRPD 多方法验证，可靠性高，不仅揭示了晶体形式转化对关键质量属性的潜在影响，更推动了过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）在连续制药生产中的应用。
研究为连续生产的工艺开发提供了关键工具，有助于建立基于无水含量的设计空间，未来可进一步关联工艺参数、无水含量与关键质量属性（如片剂成型性），推动制药生产向更高效、更稳定的智能化方向发展。多分析技术的整合应用也为复杂体系的质量控制提供了方法论参考，确保产品质量的一致性与可靠性。
