药物辅料流变学调控：助流剂对API连续混合工艺的优化机制研究

本研究针对制药工业中高粘性API(活性药物成分)在连续直接压片(CDC)工艺中的流动性与混合均匀性难题，创新性地评估了三种助流剂(Aerosil? 200/R972和Syloid? 244FP)对乙酰氨基酚微粉等API的干法包覆效果。通过多变量数据分析建立了助流剂浓度与混合响应参数(HM/BRT/BFF%/RSDBU)的定量关系，证实干法包覆可显著改善API流动性但需控制助流剂浓度以避免流化偏析。该研究为连续制造工艺优化提供了重要理论依据。

　　

在制药工业迈向连续制造(Continuous Manufacturing, CM)的时代浪潮中，高粘性活性药物成分(API)的处理成为制约连续直接压片(CDC)工艺发展的关键瓶颈。随着80%以上新开发API的粒径进入亚微米级(<100μm)，这些具有宽粒径分布(PSD)和强团聚倾向的粘性粉末，在连续混合工序中常面临流动不畅、混合不均等挑战。传统解决方案依赖经验性添加助流剂(glidant)，但对其作用机制与工艺参数的定量关系始终缺乏系统研究。

来自Johnson & Johnson的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表的最新研究，首次建立了助流剂浓度与连续混合关键响应参数的数学模型。研究选取乙酰氨基酚微粉(APAPμ)和酒石酸美托洛尔(MPT)两种典型粘性API，结合亲/疏水性气相二氧化硅(Aerosil^? 200/R972)和介孔硅胶(Syloid^? 244FP)三类助流剂，通过干法包覆技术实现API表面改性。采用失重式喂料系统(LIW)与连续混合装置构建CDC模拟平台，结合近红外(NIR)在线监测和多变量统计方法，定量解析了助流剂对混合动力学的影响规律。

关键技术包括：1) 基于理论表面覆盖率(SAC)计算的干法包覆工艺；2) 配备NIR探针的连续混合系统实时监测混合均匀性(RSD_BU)；3) 粉体流变仪测定基本流动能(BFE)等参数；4) 采用偏最小二乘(PLS)模型建立工艺参数-性质响应关系。

【材料与方法】
研究构建了包含2种API×3种助流剂×2个浓度水平的实验矩阵，通过干法共混-共研磨实现API表面改性。使用配备水平搅拌器的Compact Feeder和QT20喂料机确保精确给料，通过动态分离器(DSS)调控混合强度。

【表面覆盖与粉体特性】
数据显示Aerosil^? R972在1%添加量时即实现78% SAC，显著降低API基本流动能(BFE)达42%。而介孔硅胶通过构建多孔结构使堆积密度(CBD)提升15%，但过量添加会导致流化偏析。

【连续混合响应】
PLS模型揭示BFE与保持质量(HM)呈强负相关(R²=0.89)，2% Aerosil^? 200使HM降低31%。但助流剂浓度超过1.5%时，因颗粒间相互作用减弱反而导致RSD_BU升高1.8倍。

【工艺优化窗口】
通过多目标优化确定最佳操作区间：螺杆转速50-70rpm条件下，Aerosil^? R972在0.8-1.2%浓度范围可同步优化HM(降低28±3%)和RSD_BU(<3%)。

该研究首次定量证明了助流剂在连续混合中的"双刃剑"效应：适量添加通过降低颗粒间范德华力(VdW)改善流动性，但过量使用会因流化作用导致组分偏析。建立的SAC-BFE-HM定量关系模型，为CDC工艺开发提供了科学的配方设计指导。研究结果对推动制药工业从批次生产向连续制造的转型具有重要实践价值，相关方法学框架也可拓展至其他粉体处理领域。