高危前列腺癌治疗新策略：剂量递增放疗联合标准ADT与增强ADT(orteronel)的III期临床试验(NRG/RTOG 1115)分析

本研究针对高危前列腺癌(Gleason 9-10、PSA>20或临床分期≥T2且Gleason≥8)患者，探索了在标准放疗(RT)联合雄激素剥夺治疗(ADT)基础上加用CYP17A1抑制剂orteronel的疗效。NRG Oncology研究组通过多中心III期试验发现，尽管orteronel组3级以上不良事件发生率显著增高(59.0% vs 35.1%，p<0.001)，但中位随访6.2年未观察到总生存期(OS)或生化失败(BF)的显著改善。该研究为新型内分泌治疗药物在前列腺癌综合治疗中的应用提供了重要循证依据。

　　

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略始终是肿瘤学研究的热点。对于具有高危特征（如Gleason评分9-10、前列腺特异性抗原PSA>20 ng/mL或临床分期≥T2伴Gleason≥8）的患者，当前标准治疗方案是剂量递增放疗联合24个月的雄激素剥夺治疗(ADT)。然而，随着新一代抗雄激素药物的出现，研究者开始探索强化内分泌治疗能否进一步改善预后。

NRG Oncology研究组的Daniel A Hamstra团队开展了这项具有里程碑意义的III期临床试验(NRG/RTOG 1115)。研究旨在评估在标准治疗基础上加用orteronel——一种选择性CYP17A1（17α-羟化酶/17,20-裂解酶）抑制剂——能否提高高危局限性前列腺癌患者的生存获益。该研究成果发表在放射肿瘤学顶级期刊《International Journal of Radiation OncologyBiologyPhysics》上。

研究采用多中心随机对照设计，计划纳入900例患者，实际因orteronel研发终止而提前关闭入组。关键技术方法包括：1) 图像引导的剂量递增调强放疗(IMRT)，前列腺和盆腔照射45 Gy后追加IMRT至79.2 Gy或近距离放疗；2) 标准化ADT方案联合实验性orteronel给药；3) 使用EPIC-26、PROMIS和EQ-5D量表评估健康相关生活质量(HRQOL)；4) 主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括生化失败和毒性反应。

【患者特征】
最终231例合格患者完成随机分组，中位年龄68岁。两组基线特征均衡，84%为白人，88%体能状态评分为0。orteronel组仅29%患者完成≥80%计划剂量，提示药物耐受性不佳。

【安全性结果】
orteronel组3级以上不良事件累积发生率显著高于标准组（5年估计值59.0% vs 35.1%，HR=2.32，p<0.001），主要体现在内分泌相关毒性。但两组治疗相关死亡率无差异（0.9% vs 0%）。

【疗效结果】
中位随访6.2年显示：

• OS无显著差异（HR=0.71，95%CI 0.39-1.32，p=0.28）
• 生化失败率无显著差异（HR=0.84，95%CI 0.47-1.51，p=0.56）

【生活质量】
orteronel对EPIC-26量表中前列腺癌特异性生活质量领域有短暂负面影响，但未加重放疗开始后的功能下降幅度，对其他HRQOL指标影响轻微。

这项研究具有重要临床意义：首先证实了orteronel在高危前列腺癌联合治疗中未能带来生存获益，可能与药物耐受性差导致剂量强度不足有关；其次明确了该方案虽增加毒性但未显著损害长期生活质量；最后为后续研究提供了重要启示——需要探索耐受性更好的新型内分泌药物（如abiraterone或enzalutamide）的强化治疗方案。

尽管早期终止限制了统计效能，但该研究为高危前列腺癌治疗策略优化提供了关键数据。研究者特别指出，在标准ADT基础上强化内分泌治疗仍是值得探索的方向，但需选择毒性更可控的药物。这些发现将直接影响临床实践指南的制定，并为未来联合治疗方案的开发奠定科学基础。