基于患者特异性iPSC-CMs和机器学习平台的基因型特异性心脏毒性风险预测研究

为解决药物诱发尖端扭转型室速(TdP)风险预测的临床难题，研究人员开发了整合患者特异性诱导多能干细胞心肌细胞(iPSC-CMs)与微电极阵列(MEA)的机器学习平台。通过训练人工神经网络(ANN)、随机森林等算法模型，实现了对28种化合物在长QT综合征(LQTS)和Brugada综合征(BrS)患者细胞中的精准风险评估(AUC=0.94)，揭示了钙通道阻滞剂对BrS细胞的特异性敏感机制，为个体化药物安全评估提供了创新工具。

　　

药物诱发的心律失常一直是药物研发和临床应用中的重大安全隐患。尖端扭转型室速(TdP)作为一种可能致命的室性心律失常，已导致多种药物退市。特别值得关注的是，遗传性心律失常综合征患者（如长QT综合征/LQTS和Brugada综合征/BrS）由于存在特定的离子通道基因突变，对致心律失常药物表现出更高的敏感性。然而，传统的心脏安全性评估方法（如hERG通道抑制实验和动物模型QT间期测量）难以准确预测人类特异性风险，更无法反映遗传背景对药物反应的调控作用。

针对这一关键问题，首尔圣玛丽医院（Seoul St. Mary's Hospital）的研究团队创新性地将患者特异性诱导多能干细胞来源的心肌细胞(iPSC-CMs)与高通量微电极阵列(MEA)技术相结合，开发了基于机器学习的基因型特异性心脏毒性预测平台。该研究通过建立LQTS和BrS患者来源的iPSC-CMs模型，系统评估了28种具有不同TdP风险等级的化合物对心肌电生理的影响，并训练了多种机器学习算法进行风险分类。相关成果发表在《Journal of Advanced Research》上，为精准医疗时代的个体化药物安全评估提供了重要技术支撑。

研究团队主要采用了四项关键技术：1）从确诊患者外周血单核细胞重编程建立基因验证的iPSC系；2）小分子定向分化获得高纯度心肌细胞（TNNT2阳性率>90%）；3）微电极阵列(MEA)高通量记录场电位持续时间(FPD)、校正FPD(FPDc)等电生理参数；4）构建人工神经网络(ANN)、随机森林(RF)和XGBoost机器学习模型进行风险预测。

研究结果部分：

1. 患者特异性iPSC-CMs模型的建立：成功从8例患者（4例LQTS和4例BrS）建立具有明确基因突变（包括KCNH2缺失、KCNQ1点突变等）的iPSC系，经核型分析确认遗传稳定性。电生理分析显示LQTS细胞表现出动作电位时程(APD₈₀)显著延长（587±181 ms vs 正常对照），而BrS细胞则出现特征性的穹顶消失现象。

2. 疾病特异性药物反应谱：MEA分析揭示BrS细胞对钙通道阻滞剂（如硝苯地平）表现超敏反应，在0.01μM低浓度即引起FPDc显著改变；LQTS细胞对钾通道抑制剂（如阿奇利特）反应强烈。值得注意的是，传统低风险药物氯氮平在LQTS细胞中诱发搏动停止，提示遗传背景可改变药物风险等级。

3. 机器学习模型优化：ANN模型在LQTS细胞数据集表现最优（AUC=0.94），显著优于随机森林和XGBoost。跨基因型测试显示，基于正常细胞训练的模型对疾病细胞预测准确率下降15%，凸显疾病特异性数据的重要性。

4. 未分类药物风险评估：平台成功识别出未分类药物胺碘酮和瑞德西韦的潜在心脏风险，在LQTS细胞中风险评分均>0.8，与临床报道的QT延长病例相符。

讨论与结论部分指出，该研究首次建立了整合遗传背景、细胞表型和机器学习的心脏毒性预测系统。相比传统方法，该平台具有三大突破：1）可检测基因型依赖的药物敏感性差异，如BrS细胞对钙通道阻滞剂的独特反应；2）能重新评估"低风险"药物的潜在危害，如重新分类克拉霉素和氯氮平的风险等级；3）为精准医学提供个体化风险评估工具，特别是对携带SCN5A或KCNQ1突变的患者。这项研究不仅为药物开发提供了新型安全评估范式，也为遗传性心律失常患者的个性化用药指导奠定了科学基础。