纳米机械化学协同重编程肿瘤相关巨噬细胞用于肿瘤免疫治疗

肺转移瘤治疗面临巨大挑战，传统疗法难以根除扩散性肿瘤细胞。清华大学研究人员开发了新型吸入式透明质酸-脂质杂化多层纳米颗粒（HLHC），通过机械强化结构和精氨酸修饰脂质设计，实现cGAMP的高效胞质递送。该平台在1.5μg超低剂量下即诱导MC38-luc模型肺转移灶完全消退（100%），且不引发全身炎症，为呼吸道免疫治疗提供突破性解决方案。

　　

肺转移瘤如同潜伏在呼吸系统的"隐形杀手"，传统手术和全身治疗往往难以彻底清除这些狡猾的癌细胞。近年来，通过激活STING（干扰素基因刺激因子）通路来唤醒免疫系统的策略备受关注，其中环状GMP-AMP（cGAMP）作为天然STING激动剂展现出巨大潜力。然而，这些充满希望的分子却面临着三重困境：雾化过程中的结构破坏、黏液层的重重阻隔、以及难以进入免疫细胞的胞质发挥作用。更棘手的是，现有递送系统往往顾此失彼——增强机械稳定性的设计会牺牲递送效率，而促进穿透性的改造又可能引发全身毒性反应。

针对这一系列挑战，清华大学的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表了一项突破性研究。他们创造性地将透明质酸（HA）与脂质体结合，构建出具有"钢筋-混凝土"般稳固结构的多层纳米颗粒（HLHC）。这种设计不仅赋予纳米颗粒超强的机械强度（比传统脂质体高8.5倍），还使其在黏液中的穿透能力提升35倍。更巧妙的是，通过系统筛选氨基酸修饰的可电离脂质，研究人员发现精氨酸修饰版本（Arg-HLHC）能最有效地将cGAMP递送至抗原呈递细胞（APCs）的胞质中。

研究采用微流控组装技术制备纳米颗粒，通过原子力显微镜、流式细胞术等系统评估其物理特性和生物功能。在MC38-luc肺转移瘤模型中，仅1.5μg的超低剂量Arg-HLHC就实现了100%的肿瘤完全消退，显著优于临床级脂质纳米颗粒（类似Onpattro?）。机制研究表明，该平台能精准激活肺部局部STING通路，避免全身免疫风暴，同时重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型。

关键发现包括：1）HA-脂质杂化结构使纳米颗粒在雾化后保持完整，肺部滞留时间延长；2）多层结构协同HA涂层显著增强黏液穿透能力；3）精氨酸修饰促进内体逃逸和胞质cGAMP释放；4）在多种肺转移模型中均观察到持久的抗肿瘤免疫记忆。

这项研究突破了吸入式免疫治疗的三大技术瓶颈，建立了"结构强化-靶向递送-精准激活"的协同治疗范式。其创新性不仅体现在治疗效果上，更在于通过模块化设计实现了多重功能的有机统一。该平台为肺癌等呼吸道恶性肿瘤的治疗提供了新思路，也为其他黏膜免疫疾病的干预策略开发提供了重要参考。值得注意的是，研究中采用的组分均具有良好临床转化潜力，为后续应用奠定了坚实基础。