基于全基因组测序分析的新型四环素类抗生素Eravacycline对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的体外活性研究及耐药机制探索

为解决耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)治疗难题，新加坡中央医院团队开展Eravacycline(ERV)与替加环素(TGC)的体外活性对比研究。通过全基因组测序(WGS)分析300株临床分离株，发现ERV的MIC90为2 μg/mL，显著优于TGC，且能克服tet(B)等传统耐药机制。研究首次报道了adeABC/RND外排泵系统新型突变与ERV耐药相关，为东南亚地区CRAB治疗提供新选择。

　　

在全球范围内，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)已成为医院感染的主要威胁，每年导致60-140万例感染。这类"超级细菌"对包括碳青霉烯类在内的多种抗生素产生耐药性，使得临床治疗选择极其有限。尽管替加环素(TGC)等四环素类抗生素被用作最后防线，但日益严重的耐药性问题仍在持续恶化。2018年，美国FDA批准的新型四环素类抗生素Eravacycline(ERV)因其独特的化学结构，被认为可能克服现有耐药机制，但该药物在东南亚地区的有效性尚未得到系统评估。

新加坡中央医院(Singapore General Hospital, SGH)的研究团队针对这一临床困境，开展了迄今为止东南亚地区最大规模的CRAB对ERV敏感性研究。团队收集了2012-2021年间300株CRAB临床分离株，通过比较ERV与TGC的最低抑菌浓度(MIC)，结合全基因组测序(WGS)技术，系统分析了菌株的分子特征和耐药机制。相关成果发表在《Journal of Global Antimicrobial Resistance》上，为亚太地区CRAB治疗策略提供了重要循证依据。

研究人员采用梯度扩散法(ETEST)测定ERV敏感性，通过微肉汤稀释法评估其他抗生素活性。运用Illumina平台进行全基因组测序，使用SPAdes进行基因组组装，并利用CARD数据库分析耐药基因，VFDB数据库鉴定毒力因子。特别关注了RND外排泵系统(adeABC/FGH/IJK)及其调控基因的突变特征。

研究结果显示，ERV展现出显著优于TGC的体外活性，MIC₉₀值仅为2 μg/mL。基因组分析发现这些菌株分属23种序列型(ST)，其中ST2型占78.7%，普遍携带bla_OXA-23(94%)和tet(B)(71.3%)等耐药基因。值得注意的是，86%的TGC耐药株(MIC≥4 μg/mL)对ERV仍保持敏感(MIC≤2 μg/mL)，证实ERV可有效规避传统四环素耐药机制。

在毒力因子分析中，研究人员观察到CRAB菌株呈现超出简单"有/无"模式的复杂变异特征。血液分离株中检出凝血靶向金属蛋白酶基因cpaA，这与菌株在血清中的生存能力相关。最关键的发现是，8株ERV敏感性降低(MIC>2 μg/mL)的菌株中，鉴定出adeB(Q837R)、adeS(T23S/G164S)等新型突变，其中adeS突变首次被报道可能与ERV耐药相关。

讨论部分指出，尽管ERV对东南亚CRAB展现出良好应用前景，但RND外排泵系统的突变进化值得警惕。特别是两株MIC高达64 μg/mL的菌株(AB0980/0986)，其耐药机制无法完全用已知突变解释，提示存在更复杂的协同作用。研究强调，在缺乏标准折点的情况下，将MIC₉₀作为警戒阈值具有临床指导价值。

该研究的创新性在于首次系统描绘了东南亚CRAB的基因组流行病学特征，建立了ERV敏感性基线数据。发现的adeS/R新型突变为后续耐药机制研究提供了新方向。作为亚太地区医疗枢纽，新加坡的监测数据对周边国家具有重要参考价值。研究人员建议，在推广ERV临床应用的同时，需建立持续监测网络以追踪耐药性演变，这对遏制CRAB的全球传播具有重要意义。