无毛小鼠白癜风模型：提升临床前治疗评估效能的创新平台

【编辑推荐】本研究针对白癜风治疗缺乏理想动物模型的瓶颈，利用hk14-SCF Tg无毛小鼠构建新型模型，通过BMDCs（骨髓来源树突状细胞）和PMEL CD8+ T细胞双重诱导策略，成功模拟人类白癜风病理特征。验证了紫外线照射、JAK抑制剂等疗法的显著疗效，为加速临床转化提供标准化评估体系。

　　

白癜风作为一种全球发病率0.5%-2%的自身免疫性疾病，其标志性的皮肤色素脱失不仅造成患者外貌改变，更导致超过半数患者出现中重度抑郁症状。尽管2022年美国FDA批准了首款白癜风靶向药物，但现有动物模型因毛发覆盖、黑色素细胞分布差异等问题，严重制约着新疗法的开发效率。传统有毛小鼠模型需要剃毛处理，且背部皮肤观测困难，而人类皮肤黑色素细胞主要分布于表皮基底层的特征，在普通模型中难以准确复现。

针对这一研究瓶颈，日本山形大学（Yamagata University）的研究团队创新性地利用hk14-SCF转基因无毛小鼠，开发出更接近人类皮肤特征的白癜风模型。这项发表在《Journal of Investigative Dermatology》的研究通过两种诱导方案——gp100肽段脉冲的骨髓来源树突状细胞（BMDCs）联合PMEL CD8⁺ T细胞过继转移，以及PMEL TCR转基因小鼠的基因杂交，成功构建了全身可见的稳定白癜风模型。研究团队运用免疫组化、流式细胞术、批量RNA测序和细胞因子检测等多维技术，证实该模型在免疫机制、细胞浸润特征等方面与人类白癜风高度一致。

在关键技术层面，研究人员首先通过交叉育种获得hk14-SCF Tg无毛小鼠品系，随后采用主动免疫（BMDCs+CD8⁺ T细胞）和被动遗传（TCR转基因）两种诱导策略。利用ImageJ进行客观的皮损面积定量分析，系统评估了紫外线疗法、局部糖皮质激素和JAK抑制剂等干预措施的效果。

【模型建立】研究发现，两种诱导方法均能在无毛小鼠背部等区域产生显著脱色斑块，其组织学显示表皮基底层黑色素细胞特异性缺失，真皮层CD8⁺ T细胞浸润，与人类白癜风病理特征一致。RNA测序揭示干扰素-γ（IFN-γ）通路关键分子显著上调，与已知疾病机制相符。

【治疗验证】三种临床常用疗法测试显示：窄谱紫外线照射通过调节局部免疫微环境使复色面积增加62%；外用糖皮质激素组真皮CD8⁺ T细胞减少41%；JAK抑制剂处理组CXCL10（一种趋化因子）表达下降3.8倍，证实该模型可敏感反映不同作用机制药物的疗效差异。

【讨论与意义】该研究突破性地解决了传统模型观测困难、黑色素细胞分布不匹配等核心问题。无毛特性使得全身皮损可视化，hk14-SCF转基因确保黑色素细胞在表皮基底层富集，完美模拟人类皮肤微环境。模型对免疫治疗、小分子抑制剂等不同作用机制药物均表现出标准化的响应特征，为临床前药效评价提供了高转化价值的平台。研究者特别指出，该模型可同步进行宏观皮损观测和微观机制研究，将显著缩短从基础研究到临床应用的研发周期。

值得注意的是，通讯作者TS和KO披露与多家制药企业存在合作关系，包括获得Maruho株式会社的研发资助，JEH担任包括Incyte在内的多家生物医药公司顾问。研究数据已存入NCBI GEO数据库（编号GSE302067），为领域内后续研究提供重要资源。这项由日本学术振兴会（JSPS）等机构资助的工作，为白癜风精准治疗工具的开发和机制研究树立了新标准。