综述：药品中N-亚硝胺风险评估——2025年监管视角

《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Open》：N-nitrosamine risk assessment in pharmaceuticals: Where are we from a regulatory point of view in 2025?

这篇综述系统梳理了药品中N-亚硝胺（N-nitrosamines）杂质的监管进展与风险控制策略，重点解析了ICH M7(R2)指南框架下"关注队列"物质的管控要求。文章详细阐述了从沙坦类药物（ARBs）事件到亚硝胺药物相关杂质（NDSRIs）的演变历程，提出了基于致癌效力分类法（CPCA）的每日允许摄入量（AI）确定方法，并对比了EMA与FDA的三步调查法（风险评估-确认检测-风险控制）。特别关注了抗体偶联药物（ADCs）中亚硝胺药物连接子相关杂质（NDLRIs）的新兴风险，为制药行业提供了从源头控制到分析方法开发的系统性解决方案。

　　

药品中亚硝胺杂质的风险演变与管控策略

引言
N-亚硝胺作为具有R¹N(-R²)-N=O结构的有机化合物，自2018年缬沙坦中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）事件后，已成为全球药品监管的核心议题。这类被国际癌症研究机构（IARC）列为2A/2B类的物质，通过细胞色素P450酶代谢活化形成烷基重氮离子，导致DNA加合物形成而具有强致癌性。最新监管动态显示，亚硝胺风险已从传统小分子杂质扩展到结构复杂的NDSRIs和生物药中的NDLRIs。

致癌性与限量标准
基于CPCA方法，监管机构将亚硝胺分为5类效力等级：第1类（如NDEA）限值18-26.5 ng/day，第2类（如NDMA）100 ng/day，第3类（如N-亚硝基伐尼克兰）400 ng/day。值得注意的是，利福平中的1-甲基-4-亚硝基哌嗪（MeNP）虽分子量小，但因结构特异性被归类为NDSRI。对于缺乏致癌数据的杂质，采用"read-across"策略参照类似物设定限值，如N-亚硝基度洛西汀参照NNK设定100 ng/day限值。

三步调查法
EMA与FDA共同确立的监管框架要求：第一步风险评估需考察API合成路线（如四唑环形成中使用叠氮化钠的风险）、辅料亚硝酸盐污染（某些辅料亚硝酸盐含量高达6.1 ppm）及包装迁移（硝化纤维素泡罩可释放NDMA）；第二步确认检测要求LC-MS/MS方法检测限达pg/mL级；第三步对超标产品采取变更合成路线、更换辅料供应商或包装材料等措施。EMA特别强调对长期用药采用"有限生命周期"（LTL）策略，允许暂时放宽限值6.7-13.3倍。

污染来源解析
化学合成中，二甲胺污染的二甲基甲酰胺溶剂在酸性条件下与亚硝酸盐反应是NDMA主要成因。制剂工艺中，湿法制粒的湿热环境和流化床干燥的高温会促进NDSRIs形成。包装材料方面，铝塑复合盖中硝化纤维素层与胺类印刷油墨反应产生的亚硝胺，可通过热合过程迁移至片剂。稳定性研究显示，70°C储存12天使雷尼替丁中NDMA含量增长6倍。

风险预测工具
创新性方法包括：Lhasa亚硝酸盐辅料数据库收录不同供应商数据；改良亚硝化试验（NAP）采用叔丁基亚硝酸酯提高有机溶媒中NDSRIs生成效率；计算机模拟清除工具Mirabilis^TM通过计算理化性质预测杂质清除率。特别值得关注的是，USP<1663>和<1664>章节为包装可提取物/可浸出物研究提供了标准方法。

未来展望
随着194种亚硝胺（其中90%为NDSRIs）被EMA列入监控清单，生物药特别是ADC药物的风险管控将成为新焦点。监管科学的发展方向将集中于：建立更完善的NDSRIs致癌数据库，开发高灵敏度检测方法，以及优化基于QbD理念的工艺控制策略。制药行业需持续加强从原料到成品的全链条质量把控，通过国际合作平台共享数据，共同守护用药安全。