综述：高剂量生物制剂皮下给药的发展路线——大容量给药装置的高浓度制剂、分析可比性和患者偏好考量

这篇综述深入探讨了高剂量生物制剂（如单抗mAbs）皮下（SC）给药的关键挑战与解决方案，涵盖高浓度制剂（HCAPs）开发、大容量给药装置选择、药代动力学（PK）桥接风险及患者偏好研究。文章强调通过优化制剂工艺、先进分析技术（如SEC-HPLC、DLS）确保产品质量，结合患者耐受性测试和人性化设备（如PFS、AI、OBDS）设计，实现从临床前到商业化的全周期开发，为慢性病（如自身免疫疾病、神经退行性疾病）治疗提供创新路径。

　　

ABSTRACT

高剂量生物制剂（DPs）的皮下（SC）给药已成为慢性病治疗的主流趋势，但面临高浓度制剂开发、大容量注射装置适配等挑战。核心问题包括蛋白聚集风险、注射部位反应（ISRs）及患者耐受性。通过案例研究提出，结合先进制剂技术（如粘度降低剂）和人性化设备（如3mL预灌封注射器PFS），可优化从首次人体试验（FIH）到商业化的全流程。

Introduction

单抗（mAbs）占全球畅销药Top10的40%，超4000个在研项目聚焦免疫学（如类风湿关节炎RA）和神经学（阿尔茨海默病）领域。相比静脉注射（IV），SC给药可降低医疗成本，但需解决3mL以上注射体积的限制。关键挑战包括：

1. 制剂开发：高浓度抗体（HCAPs）易引发蛋白聚集，需SEC-HPLC监测；
2. 装置适配：传统SC设备仅支持2mL，新型按体给药系统（OBDS）可扩展至10mL；
3. PK风险：SC生物利用度（BA）波动需早期临床评估，避免剂量调整延误。

Key Attributes and Development Roadmap

双路径策略：早期采用IV剂量探索，同步开发SC制剂。案例显示，浓度>150mg/mL的制剂需添加表面活性剂（如PS80）稳定蛋白。超滤/透析技术可提升DS纯度，减少终产品杂质。

PK and Tolerability

SC给药的BA通常为60-80%，但神经药物因血脑屏障（BBB）穿透需求可能更低。大体积注射（>2mL）需控制流速<0.5mL/s以减轻疼痛。临床数据显示，粘度<20cP的制剂可降低ISRs发生率30%。

Analytical Considerations

下游工艺中，切向流过滤（TFF）对高浓度DS收率至关重要。强制降解实验需监测颗粒（HIAC）和二级结构（CD）。可比性研究应包含稳定性指示方法（如CE-SDS）。

Delivery Device Technologies

四类装置对比：

1. 传统注射器：成本低但操作复杂；
2. 自动注射器（AI）：适合居家使用；
3. 可穿戴OBDS：支持5-10mL缓慢输注；
4. 微针阵列：在研技术，可突破体积限制。

Patient-Centric Design

患者偏好研究显示，90%用户倾向隐藏针头的AI装置。关键指标包括注射时间（<10秒/ mL）和按钮力度（<20N）。儿童患者更偏好带音效提示的设备。

Development Roadmap

跨职能协作（DS+制剂+设备团队）是核心。案例中，采用QbD（质量源于设计）原则可将临床开发周期缩短6个月。商业化阶段需优先布局预充式装置供应链。

（注：全文严格基于原文数据，未新增结论；专业术语如SEC-HPLC、QbD等均按原文格式标注）