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传统 MLE 法在 PopPK 建模中易受异常值和 BLQ 数据影响。研究人员通过模拟评估四种建模策略，采用贝叶斯 MCMC 法估计参数。结果显示，Student’s t 残差与 M3 截尾结合（Student’s t_M3）在各场景下参数估计最准确，为复杂临床数据集的 PopPK 建模提供稳健策略，支持其在药代实践中推广。
在现代药物研发的复杂进程中，精准刻画药物在患者群体中的处置过程与变异规律至关重要。群体药代动力学（Population Pharmacokinetic, PopPK）建模作为药代动力学建模与模拟的核心组成，为剂量优化和监管决策提供了关键工具。尤其是在 FDA 发起的 “Project Optimus” 等倡议推动下，肿瘤药物开发中的剂量选择策略不断改进，更凸显了精准建模的重要性。
传统上，最大似然估计（Maximum Likelihood Estimation, MLE）方法通过 NONMEM? 中的 FO 和 FOCE 等梯度算法实现，凭借计算高效性和渐近统计理论支持，成为 PopPK 参数估计的标准方法。然而，临床数据的复杂性常带来两大挑战：异常值的干扰与低于定量下限（Below the Limit of Quantification, BLQ）数据的处理。异常值会扭曲参数估计、引入偏差并破坏模型稳定性；BLQ 数据蕴含药物消除动力学信息，却常因被当作缺失值或直接排除而处理不当。现有方法存在局限，异常值处理依赖主观残差标准，BLQ 数据用简单省略的 M1 法易致偏差。虽有研究表明 M3 法能基于似然处理 BLQ 数据，Student’s t 分布等稳健误差模型可抗异常值，但二者在统一建模框架中的联合应用尚未被系统评估。随着贝叶斯计算方法的进步和药代软件功能增强，将复杂误差结构与截尾技术融入 PopPK 分析成为可能，而细胞和基因治疗等领域的复杂数据集更亟需稳健建模方法，这项研究由此应运而生。
研究人员开展了一项模拟研究，对比四种结合不同残差结构与截尾方法的建模策略，以探究在存在异常值和 BLQ 数据的情况下，哪种策略能实现更精准可靠的 PopPK 参数估计。研究结果表明，在贝叶斯框架下，Student’s t 分布残差与 M3 截尾法的组合（Student’s t_M3）在所有模拟场景中均能产生最准确和精确的参数估计，为复杂临床数据集的 PopPK 建模提供了稳健且具韧性的策略，支持在药代实践中更广泛地采用稳健贝叶斯建模技术。该论文发表在《Journal of Pharmaceutical Sciences》。
为开展研究，研究人员首先模拟生成数据：为 50 名虚拟受试者模拟静脉注射两室药代动力学（PK）曲线，设定不同程度的异常值污染和 BLQ 数据量，LLOQ 设为 0.90、1.13、1.37 和 1.60 ng/mL。随后采用全贝叶斯推断，通过马尔可夫链蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo, MCMC）方法估计群体和个体水平 PK 参数的后验分布。评估四种建模策略：正常残差与 M1 截尾、正常残差与 M3 截尾、Student’s t 分布残差与 M1 截尾、Student’s t 分布残差与 M3 截尾（Student’s t_M3），比较各策略参数估计的准确性和精确性。
不同建模策略的性能对比
通过在不同异常值污染程度和 BLQ 数据量的模拟场景下，对四种建模策略的参数估计结果进行分析，发现 Student’s t_M3 组合在所有场景中表现最优。无论异常值污染轻微还是极端，BLQ 数据占比少或多，该组合始终能给出最准确且精确的群体和个体水平 PK 参数估计，有效抵抗异常值干扰并充分利用 BLQ 数据信息。
贝叶斯框架的优势体现
采用全贝叶斯推断结合 MCMC 方法，能够获取 PK 参数在群体和个体水平的后验分布，完整捕捉参数估计值及其不确定性，无需依赖渐近近似。这为参数估计提供了更丰富的统计信息，增强了对模型结果可靠性的判断，尤其适用于复杂临床数据集的分析。
研究结论表明，在贝叶斯框架下，Student’s t 分布残差与 M3 截尾法的组合为 PopPK 建模提供了稳健且具韧性的策略。该策略有效解决了异常值污染和数据截尾两大难题，在极端异常值和大量 BLQ 数据存在的情况下，仍能保持参数估计的准确性和精确性。这一发现支持在药代实践中更广泛地采用稳健贝叶斯建模技术，特别是对于细胞和基因治疗等领域的复杂、不规则临床数据集，将有助于提升剂量优化和监管决策的科学性与可靠性，推动药代动力学建模技术在药物研发中的应用迈向更精准、稳健的新阶段。
