冬虫夏草通过调控PI3K-AKT信号通路改善COPD大鼠肺组织损伤的整合药理学机制研究

本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）缺乏有效治疗手段的临床难题，通过整合蛋白质组学、代谢组学和网络药理学技术，揭示冬虫夏草（C. sinensis）通过调控PI3K-AKT信号通路影响甘油磷脂代谢（PLA2G4E/B4GALT4）和鞘脂代谢，显著降低TNF-α、IL-8、MMP-9等炎症因子，为COPD的天然药物开发提供新靶点。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死亡原因，其发病机制复杂且缺乏根治手段。传统治疗药物如糖皮质激素和支气管扩张剂存在明显副作用，而中医药多靶点干预的优势日益凸显。冬虫夏草（Cordyceps sinensis, C. sinensis）在藏医典籍《Somaras》中早有治疗肺病的记载，现代研究也发现其能降低COPD大鼠支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-8等炎症因子水平，但具体作用机制尚未阐明。

为系统解析冬虫夏草的疗效机制，中国科学院西北高原生物研究所的研究团队创新性地采用整合药理学策略，通过建立香烟烟雾联合脂多糖（LPS）诱导的COPD大鼠模型，结合4D-DIA蛋白质组学、非靶向代谢组学、血清药物化学和网络药理学等多维技术，揭示了冬虫夏草通过PI3K-AKT信号通路调控脂质代谢的关键作用。该研究成果发表于《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》，为COPD的天然药物开发提供了重要理论依据。

研究团队首先通过ELISA和H&E染色证实，中剂量冬虫夏草（0.81 g/kg/day）能显著改善COPD大鼠肺泡壁增厚、炎性浸润等病理损伤，并降低血清和肺组织中TNF-α、IL-8、MMP-9水平。代谢组学分析发现冬虫夏草逆转了COPD引起的甘油磷脂代谢紊乱，使PE(18:0/16:0)等9种磷脂酰乙醇胺及PS(20:4/18:1)显著回调，同时调控鞘脂代谢关键分子Cer(d18:1/18:0)和N-棕榈酰鞘氨醇。

蛋白质组学筛选出129个差异表达蛋白（DEPs），KEGG富集显示甘油磷脂代谢通路中的PLA2G4E和鞘脂代谢中的B4GALT4是核心靶点。WB和qRT-PCR验证冬虫夏草可上调这两种蛋白表达：PLA2G4E作为Ca²⁺依赖性N-酰基转移酶，促进磷脂酰乙醇胺（PE）转化为N-酰基磷脂酰乙醇胺（NAPE），减少PE积累；B4GALT4则通过催化葡萄糖神经酰胺（GlcCer）生成乳糖神经酰胺（LacCer），反馈抑制神经酰胺（Cer）的促炎作用。

血清药物化学鉴定出20种入血成分，其中鞘脂类物质SM(d18:1/18:1(9Z))与核心靶点AKT1结合能达-7.8 kcal/mol。网络药理学分析显示，冬虫夏草通过ALB、AKT1、TLR4等多靶点作用于PI3K-AKT通路，该结论经WB证实——冬虫夏草显著降低肺组织p-AKT/AKT比值（P<0.01）。

这项研究首次阐明冬虫夏草通过"鞘脂成分-AKT1-PI3K通路-PLA2G4E/B4GALT4"轴调控脂质代谢的分子机制。其创新价值在于：① 发现冬虫夏草改善COPD的新靶点PLA2G4E和B4GALT4；② 揭示PI3K-AKT通路与脂质代谢的交互调控网络；③ 建立"成分-靶点-通路-代谢物"的整合药理学研究范式。这些发现不仅为COPD治疗提供新策略，也为其他中药复方研究提供了方法学参考。