动态核极化增强NMR揭示冻干与喷雾干燥对肉桂嗪-稳定剂核壳纳米/微米悬浮液结构的影响

为解决难溶性药物分子设计受限问题，研究人员采用动态核极化增强NMR技术（DNP-NMR）系统研究了肉桂嗪纳米悬浮液中API-稳定剂的相互作用及冻干/喷雾干燥对颗粒结构的影响。结果表明，聚合物稳定剂与API存在分子级接触，且干燥工艺显著改变颗粒尺寸分布，为纳米药物制剂开发提供了原子级结构解析新方法。

　　

在药物研发领域，提高难溶性药物的生物利用度一直是重大挑战。约40%的候选药物因水溶性差被归为生物药剂学分类系统（BCS）II类，导致许多有潜力的分子在研发早期夭折。纳米化技术通过将活性药物成分（API）粒径减小至亚微米级，可显著增加表面积和溶出速率，但纳米颗粒的高表面能易引发聚集和奥斯特瓦尔德熟化（Ostwald ripening），需要添加稳定剂维持其物理稳定性。然而，传统表征手段难以同时获取纳米制剂中各组分的空间分布和相互作用信息。

针对这一技术瓶颈，来自诺华制药（Novartis Pharma AG）的研究团队以抗组胺药物肉桂嗪为模型，创新性地运用动态核极化增强固态核磁共振技术（DNP-enhanced NMR），首次实现了对纳米悬浮液及干燥产物的多尺度结构解析。该研究通过优化DNP样品制备方案（采用AMUPol自由基/d₈-甘油溶剂体系），在100 K低温条件下获得高达118倍的信号增强，使仅占制剂2.5 wt%的聚合物稳定剂信号得以清晰检测。

研究主要采用三大技术方法：1）DNP增强的¹³C/¹⁵N CPMAS NMR用于组分鉴定；2）二维¹H-¹³C HETCOR实验检测API-稳定剂相互作用；3）基于极化传递曲线的中继DNP（relayed DNP）定量分析颗粒尺寸分布。所有实验均在400 MHz Bruker谱仪上完成，结合Weibull分布模型进行数值模拟。

组分鉴定与相互作用分析
DNP-NMR谱图显示，肉桂嗪在制剂中保持晶态（¹³C线宽3-5 Hz），而羟丙甲纤维素（HPMC）和共聚维酮（copovidone）呈现非晶态特征。通过2000 μs长程相关实验，首次观察到HPMC端基碳（103.7 ppm）与肉桂嗪芳香质子（8 ppm）的交叉峰，证实两者存在6-10 ?范围内的分子相互作用。类似地，共聚维酮的亚甲基碳（21.4 ppm）也与API芳香质子产生相关信号。

核壳结构与尺寸定量
极化传递动力学分析揭示所有制剂均呈现"晶态API核-非晶聚合物壳"结构。数值模拟结合SEM显示：含HPMC的样品1核径92 nm/壳厚15 nm，含共聚维酮的样品6核径132 nm/壳厚25 nm。值得注意的是，仅含表面活性剂DOSS的样品3核径达2400 nm，说明聚合物对抑制颗粒聚集至关重要。

干燥工艺影响
冻干与喷雾干燥虽不改变API-聚合物相互作用，但显著增大颗粒尺寸：喷雾干燥样品核径增至2400 nm，冻干样品核径增至329-800 nm。这种差异与冻干产物的多孔结构特性相符，解释了二者再分散性能的差异。

该研究通过DNP-NMR技术建立了纳米药物"组成-结构-性能"的关联模型，证实聚合物稳定剂通过双重机制发挥作用：既通过分子级接触降低表面能，又通过空间位阻抑制颗粒聚集。研究结果为理性设计纳米制剂提供了新思路，相关方法已成功应用于脂质纳米颗粒（LNP）等复杂递送系统的表征。论文发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，为药物固态研究开辟了原子级分辨率的新途径。