通过mRNA/蛋白调控关系变化揭示癌症标志性特征激活机制

研究人员针对癌症标志性特征中代谢异常难以通过传统突变筛查或差异表达分析识别的问题，创新性地开发了Δ_corr计算方法，通过分析肿瘤与正常组织中mRNA/蛋白相关性变化，成功揭示了代谢通路等关键癌症标志的调控异常。该研究为理解肿瘤细胞失调提供了新视角，相关成果发表于《Journal of Proteome Research》。

　　

癌症作为一类高度异质性的疾病，其共同特征被归纳为"癌症标志"，包括无限增殖潜能、逃避生长抑制等经典特征。尽管基因组学研究已鉴定出大量驱动突变，但作为重要癌症标志的代谢异常却难以通过传统DNA突变筛查或mRNA差异表达分析有效识别。这一认知缺口促使科学家们将目光投向基因表达调控的更下游环节——mRNA与蛋白质的定量关系。

长期以来，mRNA被广泛用作基因表达的替代指标，但大量证据表明mRNA与蛋白质丰度的相关性普遍较低（通常<0.6），这主要源于翻译及翻译后调控的复杂影响。更关键的是，这种调控关系在癌症中是否发生系统性改变仍属未知领域。Payne实验室的研究团队利用临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)产生的泛癌蛋白质组学数据，开创性地开发了Δ_corr计算方法，通过量化肿瘤与正常组织间mRNA/蛋白相关性的变化，揭示了癌症中广泛存在的调控重编程现象。

研究团队从CPTAC数据库获取了肺腺癌(LUAD)、肺鳞癌(LSCC)、肾透明细胞癌(ccRCC)、子宫内膜癌(ENDO)和头颈鳞癌(HNSCC)五种癌症的转录组、蛋白质组和体细胞突变数据。关键技术包括：1）基于Spearman相关性的基因水平mRNA/蛋白关联分析；2）创新性开发Δ_corr指标量化肿瘤-正常组织相关性差异；3）采用10,000次标记置换检验进行统计学验证；4）通过基因集富集分析鉴定显著通路。所有分析均设置最小样本量阈值（n≥15，子宫内膜癌n≥10）保证统计效力。

研究结果首先揭示了mRNA/蛋白调控关系的动态本质。通过比较五种癌症类型中数千个基因的相关系数分布，发现肿瘤组织呈现显著偏移（图1），暗示全局性调控改变。典型案例如ARID1B基因在LUAD中Δ_corr达0.538，其正常组织相关系数仅0.027而肿瘤组织升至0.565，且这一变化独立于表达量改变（图2）。全基因组分析显示，多数显著Δ_corr基因（FDR p<0.05，|Δ_corr|>0.2）并不伴随差异表达（图3），证实该指标捕捉的是独立调控层信息。

深入机制探索排除了体细胞突变的直接影响。通过分析高频突变基因（如TP53、PTEN等）的顺式(cis)和反式(trans)效应，发现单个突变平均仅影响<4个反式基因的Δ_corr（补充图S2），远低于实际观测到的数千个改变基因，表明突变并非主要驱动因素。跨癌种比较则展现了调控改变的时空特异性，如BRAF基因在LSCC、LUAD和HNSCC中相关性显著增强，而SPTA1在多数癌种呈现相关性降低（图4）。

最具突破性的发现来自通路分析。与突变研究通常鉴定的细胞周期通路不同，Δ_corr显著基因显著富集于代谢相关通路（图5），包括糖酵解、脂肪酸代谢等经典癌症代谢重编程途径。这一发现完美解释了为何代谢异常这一公认的癌症标志在传统分析中难以捕捉——因其主要发生在蛋白质调控层面而非DNA或mRNA水平。

该研究开创性地证明mRNA/蛋白调控关系是理解癌症标志激活的新维度。Δ_corr指标不仅弥补了传统基因组学与转录组学的分析盲区，更特别适用于揭示代谢异常等蛋白质层面的失调。从转化医学角度看，这些发现对正在兴起的mRNA癌症疗法具有重要指导价值，提示不同肿瘤类型可能需要差异化给药方案以应对其特有的翻译调控模式。研究建立的创新分析框架为后续探索癌症蛋白质调控网络开辟了新途径。