整合蛋白质组学揭示剪接体失调：DHX9作为TGF-β信号驱动的子宫内膜异位症纤维化枢纽

本研究针对子宫内膜异位症(EM)分子机制不清的问题，通过整合蛋白质组学分析22例子宫内膜样本，发现剪接体相关蛋白显著下调，鉴定出枢纽蛋白DHX9通过TGF-β信号通路调控子宫内膜间质细胞(ESCs)纤维化进程。动物实验证实DHX9敲除可抑制异位病灶生长，为EM治疗提供新靶点。

　　

子宫内膜异位症是一种困扰全球约10%育龄女性的慢性疾病，其特征是子宫内膜组织异常生长在子宫外部位。尽管已知雌激素依赖性是其主要特征，但分子层面的发病机制始终笼罩在迷雾中。更棘手的是，该疾病常伴随纤维化进程，导致疼痛和不孕，而现有治疗手段效果有限。这些未解之谜促使科研人员深入探索其蛋白质层面的调控网络。

为揭开这一谜团，研究人员采用整合蛋白质组学策略，对22例子宫内膜样本进行系统分析。通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)这一生物信息学利器，研究团队成功绘制出与临床特征密切相关的蛋白质互作图谱。其中最引人注目的发现是，异位组织中剪接体相关蛋白呈现整体下调趋势，而RNA解旋酶DHX9作为关键枢纽蛋白脱颖而出。

研究采用多组学验证策略，首先通过qPCR和Western blot证实DHX9在异位组织中的表达确实显著降低。随后的功能实验更令人振奋：在子宫内膜间质细胞(ESCs)中敲低DHX9后，不仅细胞增殖受到抑制，更关键的是纤维化进程明显减弱。进一步的机制研究发现，DHX9通过调控TGF-β信号通路和细胞外基质重组相关蛋白的表达来发挥作用。动物实验数据同样令人鼓舞，DHX9敲除小鼠的异位病灶生长和胶原沉积显著减少。

这项发表在《Journal of Proteome Research》的研究主要运用了以下关键技术：1）基于22例临床样本的定量蛋白质组学分析；2）WGCNA网络构建与模块分析；3）体外细胞模型（ESCs）的基因敲除与功能验证；4）小鼠子宫内膜异位模型构建与表型分析。

研究结果部分，"蛋白质共表达网络分析揭示剪接体失调"显示，通过WGCNA鉴定出12个与EM临床特征相关的蛋白模块，其中turquoise模块富含剪接体成分且在异位组织中显著下调。"DHX9作为关键枢纽蛋白"部分证实，该蛋白在mRNA和蛋白水平均于异位组织中下调，网络分析显示其处于调控中心。"DHX9调控ESCs纤维化"实验表明，敲低DHX9可抑制细胞增殖和纤维化标志物表达。"TGF-β信号通路介导DHX9功能"部分揭示，DHX9通过调控TGF-β通路影响纤维化进程。"动物模型验证"显示DHX9敲除可显著抑制异位病灶生长和胶原沉积。

这项研究的突破性在于首次将剪接体失调与子宫内膜异位症发病机制联系起来，并确立了DHX9-TGF-β轴在疾病纤维化进程中的核心地位。这不仅为理解EM的分子机制提供了新视角，更重要的是为开发靶向治疗策略指明了方向。特别是考虑到目前临床缺乏有效抗纤维化治疗手段，针对DHX9的干预可能成为打破治疗僵局的关键。该研究同时提示，剪接体调控网络的异常可能是EM发生发展的重要特征，这一发现或将引领该领域研究的新趋势。