A2A腺苷受体与多聚脱氧核糖核苷酸互作组动态解析及其在神经元分化中的网络调控机制

本研究针对组织再生物质PDRN通过激活A2A腺苷受体(ADORA2A)促进血管生成的作用机制尚未完全阐明的问题，研究人员采用HUVECs模型结合SRM-MS技术，系统分析了374个差异表达蛋白构成的互作网络，首次预测出ADORA2A与神经营养受体NTRK1的5个相互作用位点，为神经分化调控提供了新靶点。论文创新性运用AlphaFold multimer揭示了受体互作网络的结构基础。

　　

在组织再生医学领域，多聚脱氧核糖核苷酸(PDRN)这种类DNA物质展现出惊人的治疗潜力。既往研究表明，PDRN通过激活A_2A腺苷受体(ADORA2A)能显著促进血管新生，但其具体作用机制犹如"黑箱"——究竟哪些蛋白质参与其中？这些蛋白质如何相互作用？特别是在神经分化领域是否存在未知调控网络？这些问题严重制约着PDRN在神经系统疾病治疗中的应用开发。

为揭开这一谜团，研究人员开展了一项创新性研究。通过人脐静脉内皮细胞(HUVECs)模型，采用选择反应监测质谱(SRM-MS)技术对ADORA2A激活后的蛋白质组进行精准定量，结合AlphaFold multimer人工智能预测，首次绘制出PDRN-ADORA2A信号通路的动态互作图谱。这项重要成果发表在《Journal of Proteome Research》上。

研究主要采用三大关键技术：1）基于HUVECs的细胞模型建立ADORA2A激活系统；2）高灵敏度SRM-MS技术实现374个蛋白质、193条肽段的精确定量；3）运用AlphaFold multimer预测蛋白质相互作用结构。这些方法的组合应用为解析复杂受体互作网络提供了全新研究范式。

研究结果揭示多个重要发现：

1. 差异表达蛋白质网络分析：鉴定出374个显著变化的蛋白质，包括已知血管生成相关因子和新型神经分化调控蛋白，其中193条特征肽段表现出明显表达波动。
2. GO分析与网络构建：基因本体分析显示这些蛋白质显著富集于细胞代谢调控和神经发育过程，物理网络分析意外发现ADORA2A与神经元分化相关蛋白存在广泛间接互作。
3. NTRK1相互作用预测：通过AlphaFold multimer成功预测ADORA2A与神经营养受体酪氨酸激酶1(NTRK1)形成5个特异性结合位点，这些位点主要位于受体胞外结构域。

讨论部分强调，该研究首次系统描绘了PDRN激活ADORA2A后的全蛋白质组动态变化，特别是发现ADORA2A可能通过NTRK1等受体参与神经分化调控的全新机制。预测的5个相互作用位点为设计靶向药物提供了精确的结构模板。这些发现不仅拓展了对PDRN作用机制的认识，更重要的是为开发神经再生治疗策略提供了理论依据和潜在靶点。

值得注意的是，研究中发现的ADORA2A-NTRK1互作网络为解释PDRN在神经系统中的再生作用提供了分子基础。未来研究可针对预测的相互作用位点进行突变验证，并探索这一通路在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的治疗潜力。该成果标志着受体互作组学研究向精准预测和功能阐释迈出了重要一步。