抗TL1A抗体Afimkibart在中重度活动性溃疡性结肠炎中的疗效与安全性：TUSCANY-2多中心随机对照IIb期研究

推荐：针对中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)治疗需求，研究人员开展了一项评估抗TL1A抗体Afimkibart的IIb期试验。该多中心随机对照研究显示，Afimkibart在改良Mayo评分(mMS)临床缓解率上较安慰剂提升18.2%-23.4%，虽总Mayo评分(tMS)主要终点未达统计学差异，但展现出良好的获益-风险特征，为TL1A靶点治疗UC的III期研究奠定基础。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性肠道炎症性疾病，近年来全球发病率持续攀升。尽管抗TNF-α、JAK抑制剂等生物制剂和小分子药物相继问世，但临床仍面临应答率不足、安全性隐患等治疗瓶颈。TNF样配体1A(TL1A)这一新兴靶点的发现为突破现状带来希望——该通路通过激活死亡域受体3(DR3)同时驱动炎症和纤维化进程，在UC患者肠道组织中显著高表达。

为验证TL1A靶向治疗的临床价值，由Pfizer、Roivant Sciences和罗氏共同支持的TUSCANY-2研究应运而生。这项覆盖23国114个中心的IIb期试验采用"诱导-维持"双盲设计，将245例中重度UC患者随机分组，分别接受50mg、150mg、450mg剂量Afimkibart或安慰剂皮下注射。研究创新性采用"治疗贯穿"(treat-through)模式，通过12周诱导期和40周维持期全面评估药物效应。

关键技术方法包括：采用总Mayo评分(tMS≤2且无子项>1分)和改良Mayo评分(mMS)双标准评估临床缓解；通过中心读片确保内镜评分客观性；建立严格盲法体系（仅药剂师知晓分组）；针对COVID-19疫情影响设置特殊数据处理规则。

主要发现：

1. 疗效终点：虽然tMS标准下各剂量组临床缓解率(23%-26%)较安慰剂(12%)未达统计学显著，但mMS标准显示明确剂量依赖性改善，450mg组缓解率达32%(RD 20.2%,90%CI 3.2-31.3)。
2. 安全性特征：48%患者报告治疗期不良事件(TEAE)，常见事件包括恶心(9.8%)、尿路感染(7.3%)等，严重不良事件发生率与安慰剂组相当(2.4% vs 4.7%)。
3. 长期随访：178例完成56周治疗者维持疗效获益，安全性谱与诱导期一致，无死亡病例报告。

讨论与意义：
该研究首次系统评估了Afimkibart在UC中的剂量-效应关系。尽管主要终点未达预期，但mMS标准下的显著改善更具临床参考价值——这恰与FDA最新指南强调症状-内镜综合评估的理念相契合。机制上，TL1A/DR3通路双重抑制特性可能解释其优于传统生物制剂的潜力：既通过调控IL-13/IL-17等细胞因子抑制炎症，又阻断TGF-β介导的纤维化进程。

目前基于该结果开展的III期AMETRINE项目(NCT06589986/NCT06588855)正在推进，若获验证，Afimkibart有望成为首个同时靶向炎症和纤维化通路的UC治疗生物制剂。研究同时为TL1A靶点在克罗恩病等IBD亚型的应用提供重要循证依据，标志着IBD治疗进入多通路协同干预的新时代。