日本不可手术慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者球囊肺血管成形术后继续使用利奥西呱对运动耐量的影响（THERAPY-HYBRID-BPA）：一项多中心、双盲、随机对照4期临床试验

针对不可手术慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者球囊肺血管成形术（BPA）后运动耐量恶化的临床难题，研究人员通过多中心随机对照试验（RCT）评估了继续使用利奥西呱（riociguat）的疗效与安全性。结果显示，持续用药组患者运动峰值心脏指数（peak cardiac index）较停药组显著改善（组间差异1.09 L/min/m2，p=0.017），且未增加不良事件风险，为BPA后药物联合策略提供了循证依据。

　　

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种因血栓长期阻塞肺动脉导致肺血管阻力升高的致命性疾病，约半数患者因解剖学限制无法接受根治性肺动脉内膜剥脱术。对于这些"不可手术"患者，球囊肺血管成形术（BPA）和药物利奥西呱（riociguat）成为主要治疗选择。然而，临床观察发现，即使BPA术后静息血流动力学指标恢复正常，患者仍常出现运动性呼吸困难，这提示微循环功能障碍可能持续存在。更令人困扰的是，医生们面临一个两难选择：BPA术后是否应该继续使用价格昂贵的肺动脉高压靶向药物？现有证据对此莫衷一是。

为回答这一关键问题，日本国立医院机构冈山医疗中心等四家CTEPH专科中心联合开展了THERAPY-HYBRID-BPA研究。这项发表在《The Lancet Respiratory Medicine》的4期临床试验首次通过严格的双盲随机对照设计证明：对于BPA术后血流动力学改善的CTEPH患者，持续使用利奥西呱可显著延缓运动耐量恶化，且安全性良好。

研究人员采用三项核心技术方法：1）标准化BPA手术流程由经验丰富的中心执行；2）通过心肺运动试验（CPET）结合直接Fick法精确测量峰值心脏指数；3）采用分层区组随机化（区组大小8）确保组间平衡。研究纳入74例BPA术后静息平均肺动脉压（mPAP）<25 mmHg的患者，随机分为利奥西呱持续组（38例）和安慰剂组（36例）。

主要结果显示：治疗16周后，安慰剂组峰值心脏指数较基线下降1.11 L/min/m²（95%CI -2.14至-0.09），而持续用药组仅下降0.03 L/min/m²（-1.04至0.99），组间差异达1.09 L/min/m²（p=0.017）。这一发现证实利奥西呱能有效预防BPA术后运动性肺动脉高压的发生。

安全性分析显示两组不良事件发生率无统计学差异（持续组38% vs 停药组28%，p=0.36），且未发生死亡事件。值得注意的是，持续组1例患者因违规使用其他肺动脉高压药物被排除分析，提示真实世界中需加强用药管理。

讨论部分强调，该研究首次通过客观运动生理学指标证实BPA与利奥西呱的协同价值。虽然BPA能解除大血管阻塞，但利奥西呱通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）改善微循环功能，二者形成"宏观+微观"的互补治疗模式。尤其重要的是，持续用药未增加出血风险——这一发现消除了对BPA术后抗增殖药物安全性的长期担忧。

这项研究为CTEPH个体化治疗提供了重要决策依据：对于BPA术后达到"血液动力学治愈"但仍有症状的患者，不应盲目停用靶向药物。未来需开展长期随访研究，评估联合策略对生存率和生活质量的影响。研究成果直接改写了日本CTEPH诊疗指南，并为全球范围内BPA联合药物治疗方案的优化奠定了循证基础。