单原子纳米酶递送双氢青蒿素实现自增强化学动力学治疗与铁死亡协同抗肿瘤

为解决化学动力学治疗(CDT)中过渡金属离子催化活性不足和H2O2供应受限的瓶颈问题，福建医科大学团队创新性开发了铁单原子纳米酶(Fe-SAE)递送双氢青蒿素(DHA)的协同治疗系统。该研究证实Fe-SAE@D能通过DHA替代H2O2、募集Fe3+并耗竭GSH，触发ROS风暴和GPX4失活，显著增强CDT与铁死亡的协同效应，为克服传统CDT局限性提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，化学动力学治疗(CDT)因其利用肿瘤微环境(TME)内源性物质触发选择性杀伤的特性备受关注。然而这一策略面临双重困境：一方面过渡金属离子固有的低催化效率限制了Fenton反应效果，另一方面肿瘤细胞内H₂O₂的"供不应求"和高浓度谷胱甘肽(GSH)的抗氧化防御严重制约治疗效果。更棘手的是，传统纳米酶复杂的结构使得催化位点调控困难，难以实现精准的底物选择性和高效催化。这些瓶颈问题导致CDT临床转化步履维艰。

福建医科大学的研究团队独辟蹊径，将抗疟明星药物双氢青蒿素(DHA)与前沿的单原子纳米酶技术相结合，在《Materials Today Bio》发表了突破性研究成果。该团队设计出具有Fe-N₄活性中心的铁单原子纳米酶(Fe-SAE)，通过精准原子级调控实现了超高的过氧化物酶(POD)和谷胱甘肽氧化酶(GSHOX)模拟活性。研究人员采用宿主-客体策略将酞菁铁封装于ZIF-8框架，经可控碳化获得原子级分散的Fe-SAE，并通过DSPE-S-S-PEG连接实现GSH响应型DHA递送。

表征与催化性能
通过HAADF-STEM直接观察到原子级分散的Fe位点，XAS分析证实Fe-N₄配位结构。Fe-SAE展现卓越的pH依赖性POD活性，在酸性条件下高效催化H_{22生成·OH，ESR检测到特征性DMPO/·OH加合物信号。其Km值显著低于传统纳米酶，表明更强的底物亲和力。}

细胞水平验证
CLSM显示Fe-SAE@D主要定位于溶酶体和胞质，在GL261细胞中引发线粒体膜电位去极化。DHA的引入使细胞内铁积累提升3.2倍，通过上调TfR1促进铁离子内流。C11-BODIPY检测显示显著脂质过氧化(LPO)积累，WB证实GPX4表达下调62.7%，qPCR显示GPX4 mRNA降低4.8倍。

动物实验证据
在GL261荷瘤小鼠模型中，Fe-SAE@D通过EPR效应实现肿瘤靶向蓄积，24小时滞留率达给药量18.7%。治疗组肿瘤体积抑制率达85.04%，显著优于单独Fe-SAE组(66.13%)。TUNEL染色显示广泛细胞凋亡，H&E切片呈现典型铁死亡形态学特征——线粒体嵴减少和膜密度增高。

这项研究开创性地构建了"DHA自供氧-铁死亡放大-抗氧化防御破解"的级联治疗新模式。Fe-SAE@D系统通过三重机制突破CDT瓶颈：原子级分散的Fe-N₄位点实现超高催化效率；DHA既作为H_{22替代物又充当铁离子募集剂；GSH耗竭打破细胞氧化还原平衡。该策略将传统CDT的"被动依赖"转化为"主动调控"，为实体瘤治疗提供了可精确调控的纳米催化医学范式。特别值得注意的是，研究团队巧妙利用已获批的抗疟药物进行老药新用，大幅降低了临床转化门槛，展现出广阔的转化医学前景。}