综述：铜基治疗剂在胶质瘤治疗中的应用

本文聚焦胶质瘤治疗，综述铜及铜螯合物基纳米制剂的最新进展与机制。铜通过调控相关信号促胶质瘤生长，而铜耗竭或过载（诱导铜死亡，cuproptosis）可抑瘤，且能增强放化疗、免疫及光动力治疗疗效，还探讨其临床应用与智能纳米平台前景。

　　

Abstract

铜在酶激活、氧气运输、细胞信号转导等生理过程中发挥重要催化辅因子作用。它可通过激活蛋白激酶 B 和血管内皮生长因子信号促进胶质瘤生长和血管生成。恶性胶质瘤微环境中铜水平升高，且铜代谢相关蛋白存在异常。一方面，铜耗竭可抑制胶质瘤生长，但尽管铜耗竭能抑制肿瘤细胞增殖，临床试验结果仍不理想。另一方面，高铜水平可通过靶向脂酰化三羧酸循环蛋白诱导铜死亡（cuproptosis）。本文主要综述铜及其螯合物基纳米制剂在胶质瘤治疗中的最新进展与机制，更重要的是，铜及其螯合物可增强化疗、放疗、免疫治疗和光动力治疗的疗效，最后还探讨了铜及其螯合物的临床应用，并对智能铜基多功能纳米平台进行了展望。

Introduction

胶质瘤是最常见的原发性神经系统恶性肿瘤，全球年发病率为 6/10 万。根据 2021 年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准，约 50% 的胶质瘤为 IV 级多形性胶质母细胞瘤（GBM）。目前胶质瘤的标准治疗主要包括手术切除、术后辅助放疗和以替莫唑胺（TMZ）为基础的化疗，此外，免疫治疗、光动力治疗、分子靶向治疗、病毒溶瘤治疗、电场治疗、激光间质热疗和低频脉冲超声治疗等也在研究中。然而，高级别胶质瘤的预后仍未显著改善，患者中位生存期约 15 个月，五年生存率不足 5%，因此胶质瘤治疗仍面临巨大挑战，亟需探索新的治疗方式。

近年来，在寻找替代胶质瘤治疗方法时，金属元素被视为潜在的癌症治疗候选者。随着对生化反应和代谢的深入理解，金属元素尤其是铜在细胞生长、发育和癌变的基本过程中发挥关键作用。作为必需微量元素，铜是参与线粒体呼吸、自由基清除和细胞内氧化代谢的酶的催化辅因子。细胞内铜的异常分布可导致不可逆的细胞损伤和死亡。近期研究表明，铜稳态失衡与威尔逊病、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病相关。例如，阿尔茨海默病（AD）与铜结合淀粉样 β 肽（Aβ）有关，这会触发 Aβ 聚集并促进淀粉样斑块形成；铜还会干扰 Aβ 前体蛋白的生理活性和 tau 蛋白的磷酸化，导致其聚集和神经原纤维缠结，且铜失衡还与阿尔茨海默病脑内的氧化应激和神经炎症相关，因此已开发铜螯合物用于清除 AD 患者脑内过量的铜。

更重要的是，铜在肿瘤的发生和发展中起重要作用。胶质瘤患者血清和肿瘤中的铜含量显著高于健康人，因此铜与肿瘤的发展、血管生成和复发密切相关。铜缺乏会阻碍细胞生长，而铜过量可能导致代谢异常和细胞毒性。为了快速增殖并逃避线粒体介导的内源性凋亡，肿瘤细胞大量消耗葡萄糖和铁、铜、锌等必需金属元素，因此耗竭金属元素或改变金属元素代谢可抑制癌细胞增殖。在调节这些元素代谢的多种方法中，使用低分子量金属螯合剂无疑是剥夺和改变金属元素代谢的最有效方法。相反，癌细胞内高水平的铜离子可刺激有毒线粒体蛋白聚集，最终导致铜死亡。Tsvetkov 等人提出了铜死亡（cuproptosis）的概念，即铜离子诱导的一种细胞死亡形式，他们发现 elesclomol（ES）- 铜复合物进入细胞后以铜剂量依赖性方式触发细胞死亡，而单独的 ES 进入细胞（无铜）不会诱导细胞死亡，表明细胞毒性作用特定归因于细胞内铜离子过载。此外，铜螯合物通常比高铜诱导的细胞死亡具有更强的抗肿瘤活性。然而，改变铜含量或使用铜螯合剂受到血脑屏障（BBB）穿透困难和潜在严重全身副作用的限制。最后，铜基治疗剂已显示出抗炎、抗菌、抗真菌特性。近年来，纳米技术显著提高了药物跨血脑屏障的递送效率，并减轻了化疗药物的全身副作用。本文重点关注铜的生物学作用及其潜在治疗应用，主要讨论铜和铜螯合物基治疗剂在胶质瘤治疗中的最新进展。

The metabolic pathway and biological function of copper

体内的铜元素主要通过饮食以 Cu²⁺的形式获取。体内吸收的 Cu²⁺可被消化道上皮细胞分泌的还原酶还原为 Cu⁺。还原后的 Cu⁺可与铜转运蛋白 1（CTR1）结合并被肠上皮细胞吸收。此后，Cu⁺通过铜转运 ATP 酶 α 释放到门静脉循环中。这些 Cu⁺离子可与 α2 - 球蛋白结合，通过铜形成铜蓝蛋白。

Changes of copper and copper-related protein in gliomas and their surrounding tissues

胶质瘤患者通常铜水平显著升高。20 世纪 80 年代，Kaise 等人报道多形性胶质母细胞瘤（GBM）瘤周组织中的铜含量高于肿瘤本身。另一方面，在星形细胞瘤中心检测到的铜含量最高。此外，Yoshidad 等人通过原子吸收光谱仪定量分析了 29 例原发性和转移性脑肿瘤患者的铜含量及铜 / 锌比值，发现转移癌中的铜含量情况有所不同。

Copper depletion

由于铜积累是胶质瘤生长和侵袭所必需的，因此首先尝试通过铜耗竭来抑制胶质瘤生长、血管生成和转移。胶质瘤的铜耗竭治疗主要通过铜耗竭饮食和口服铜螯合剂实现。Yoshida 等人通过原子吸收光谱仪测量了铜耗竭的 Fischer-344 胶质瘤肉瘤大鼠肿瘤中的铜和锌含量。

The application of copper-based drug delivery systems in glioma treatments

降低铜含量可抑制肿瘤细胞生长，而铜过载也可诱导肿瘤细胞铜死亡。虽然降低血清铜无法抑制肿瘤生长，但通过纳米技术可精确控制肿瘤细胞的铜代谢、剥夺铜和使铜过载。此外，铜已被发现可提高化疗、放疗、免疫治疗和光动力治疗的疗效。

The anti-tumor and mechanisms of copper chelators and their drug delivery systems for glioma therapy

铜死亡诱导的细胞死亡丰富了细胞凋亡途径，鼓励研究人员探索基于铜死亡的新型胶质瘤治疗策略。胶质瘤细胞含有的铜比正常细胞多，但胶质瘤中的铜含量尚未超过铜死亡所需的阈值，因此需要补充外源性铜。铜螯合物在上调细胞内铜离子方面具有巨大潜力，近年来包括多种铜螯合物被研究。

Conclusion and outlook

铜参与细胞代谢、细胞增殖和血管生成等基本生理过程。在恶性肿瘤及其微环境中发现的铜水平升高，使铜成为抗肿瘤治疗的潜在靶点。目前，基于铜稳态的抗肿瘤治疗主要分为铜耗竭和铜过载两类。铜耗竭通常涉及使用金属螯合剂来清除过量铜。

CRediT authorship contribution statement

Huasong Gao：初稿撰写、概念构思。Dan Ding：审阅与编辑、概念构思。Luzhong Zhang：初稿撰写、概念构思。

Declaration of competing interest

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报道的工作。

Acknowledgements

作者衷心感谢国家自然科学基金（52273131）的资助。