PKM2调控心脏脂质代谢的关键作用：年龄依赖性代谢紊乱与性别差异的机制研究

本研究针对心脏脂质代谢紊乱这一心血管疾病核心问题，通过构建PKM2-/-小鼠模型，揭示了PKM2通过调控肉碱代谢和线粒体脂肪酸氧化维持心脏能量稳态的分子机制。研究发现老年PKM2-/-小鼠出现全身脂质利用偏好、肉碱缺乏导致的运动耐力下降，以及高脂饮食下的性别差异反应，为代谢性心脏病治疗提供了新靶点。

　　

心脏作为人体耗能最大的器官之一，其能量供应70%依赖脂肪酸氧化。然而当缺血缺氧发生时，这种精密的代谢平衡就会被打破——线粒体ATP产量骤降50%，迫使细胞转向效率低下的糖酵解供能。更棘手的是，再灌注过程中的β-氧化还会加重氧化损伤。这种代谢灵活性丧失正是多种心脏疾病的共同特征。那么，是否存在一个"代谢开关"能协调心脏的能量转换？夏威夷大学马诺阿分校的研究团队将目光投向了丙酮酸激酶PKM2——这个在癌症领域已被广泛研究的代谢调控因子，在心脏中竟展现出令人惊讶的新功能。

研究人员通过构建全身性PKM2敲除（PKM2^-/-）小鼠，结合代谢笼、运动耐力测试和代谢组学分析，发现PKM2缺失会导致年龄依赖性的代谢紊乱。论文发表于《Mitochondrion》的这项研究主要采用了间接热量测定、心肌细胞分离培养、线粒体功能评估、代谢组学分析和高脂饮食干预等关键技术，其中老年小鼠队列（1年龄）和性别分层设计为发现代谢差异提供了关键数据支撑。

Aged PKM2^-/- mice exhibit preferential whole-body lipid utilization, reduced energy balance, and exercise intolerance
代谢笼实验显示，年轻PKM2^-/-小鼠基础代谢与对照组无异，但老年突变体出现显著特征：呼吸交换比降至0.7表明机体转向脂质优先利用模式，这种"代谢僵化"伴随负能量平衡和运动耐力下降。值得注意的是，这种年龄依赖性表型提示PKM2在维持代谢可塑性中的持续作用。

Discussion
心肌细胞亚群分析揭示了机制核心：PKM2^-/-心肌细胞存在严重肉碱缺乏——这种脂肪酸进入线粒体的"通行证"不足，导致长链脂肪酸（如棕榈酸）氧化受阻。代偿性激活的微体ω-氧化途径产生大量二羧酸，但无法弥补能量缺口。性别差异更添复杂性：雌性PKM2^-/-小鼠高脂饮食后出现更严重的血糖升高和体重增加，而雄性反而较对照组精瘦。

Conclusion
该研究首次系统阐释了PKM2在心脏脂质代谢中的双重调控作用：既通过维持肉碱稳态保障线粒体脂肪酸氧化效率，又参与全身能量底物分配的年龄适应性调节。这些发现不仅拓展了对PKM2非糖酵解功能的认识，更为代谢性心肌病的精准治疗提供了新思路——针对不同年龄、性别患者，调控PKM2活性可能成为恢复心脏代谢弹性的关键策略。