RUNX3通过转录抑制GDF15促进滋养层细胞铁死亡导致自然流产的机制研究

本研究针对自然流产(SA)的发病机制，发现转录因子RUNX3在流产患者胎盘绒毛中显著上调，并通过调控GDF15表达促进滋养层细胞铁死亡(ferroptosis)。研究人员采用腺病毒载体构建RUNX3过表达/干扰模型，结合双荧光素酶报告实验证实RUNX3-GDF15转录调控关系，发现GDF15可逆转RUNX3促铁死亡作用。动物实验进一步验证RUNX3沉默可降低流产小鼠胚胎吸收率。该研究为SA治疗提供了新靶点，发表于《Molecular and Cellular Endocrinology》。

　　

自然流产(Spontaneous abortion, SA)是妊娠期最常见的并发症之一，给育龄妇女带来巨大身心创伤。尽管已知遗传异常、激素失衡等因素可能导致SA，但约50%病例的分子机制仍不明确。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种新型程序性细胞死亡方式被发现在生殖系统疾病中起重要作用，但其在SA中的调控机制尚待阐明。与此同时，转录因子RUNX3在胚胎植入过程中的作用已被初步报道，但其与SA的关联仍是未解之谜。

四川大学华西第二医院的研究团队通过分析GSE123719微阵列数据，首次发现RUNX3在SA患者胎盘绒毛中异常高表达。为揭示其作用机制，研究人员收集了30例SA和30例人工流产(IA)患者的胎盘绒毛样本进行验证。通过构建人源RUNX3过表达(Ad-RUNX3^h)和干扰(Ad-shRUNX3^h)腺病毒载体，在滋养层细胞系HTR-8/SVneo中建立基因修饰模型。关键技术包括：临床样本队列分析、腺病毒载体构建、双荧光素酶报告基因检测、小鼠流产模型建立等。

研究结果显示：

1. RUNX3在SA患者胎盘绒毛中的表达显著高于IA组，与生物信息学分析结果一致；
2. 体外实验证实RUNX3过表达促进滋养层细胞铁死亡，表现为脂质过氧化增加和铁离子蓄积，而RUNX3敲减可缓解铁死亡诱导剂erastin的作用；
3. 通过JASPAR数据库预测和双荧光素酶报告实验，首次证实RUNX3能结合GDF15启动子区并抑制其转录活性；
4. GDF15可拮抗RUNX3的促铁死亡效应，在SA中形成RUNX3-GDF15调控轴；
5. 小鼠模型中，RUNX3干扰腺病毒能显著降低流产模型的胚胎吸收率，验证了RUNX3在SA中的关键作用。

讨论部分指出，该研究首次揭示RUNX3通过转录抑制GDF15促进滋养层细胞铁死亡的新机制。GDF15作为铁死亡抑制因子，其表达下调导致细胞抗氧化能力减弱，最终引发胎盘功能障碍。研究不仅为SA提供了新的分子标志物，更提示靶向RUNX3-GDF15轴可能是SA治疗的潜在策略。值得注意的是，RUNX3在吸烟孕妇胎盘中的高表达现象，也为环境因素致SA的机制研究提供了新思路。

该研究的创新性在于：首次建立RUNX3-GDF15-铁死亡信号轴与SA的因果关系；采用腺病毒载体实现RUNX3的精准调控；临床样本与动物模型相互验证。局限性包括样本量较小，且未探讨其他可能的下游靶点。未来研究可扩大样本规模，并探索RUNX3调控网络中的其他关键分子。论文发表于内分泌学领域权威期刊《Molecular and Cellular Endocrinology》，为生殖医学与细胞死亡研究的交叉领域提供了重要参考。