姜黄素通过抑制NLRP3介导的细胞焦亡减轻睾丸缺血再灌注损伤的机制研究

本研究针对睾丸扭转复位后缺血再灌注损伤(IRI)引发的继发性损伤问题，通过建立小鼠睾丸扭转/复位(T/D)模型和生殖细胞氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型，探究姜黄素对NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡(pyroptosis)的调控作用。研究发现20 μmol/L姜黄素可显著抑制ROS生成及NLRP3-CASP-1通路激活，降低IL-1β、IL-18等炎症因子释放，为睾丸IRI治疗提供新靶点。

　　

睾丸扭转是青少年男性常见的泌尿外科急症，每4000名25岁以下男性就有1例发病。当精索发生扭转导致睾丸血供中断时，即使通过手术复位恢复血流，随之而来的缺血再灌注损伤(IRI)反而会通过氧化应激和炎症反应造成更严重的继发性损伤。这种损伤机制与活性氧(ROS)爆发引发的脂质过氧化、蛋白质变性密切相关，而睾丸组织富含多不饱和脂肪酸的特性使其尤其易受氧化损伤。更棘手的是，目前临床尚缺乏针对睾丸IRI的有效干预措施。

武汉大学的研究团队发现，源自姜黄的天然多酚化合物姜黄素(curcumin)可能成为破解这一难题的钥匙。既往研究表明，这种具有1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-庚-1,6-二烯-3,5-二酮结构的物质，不仅能通过抗氧化、抗炎作用保护心脑等器官免受IRI损伤，还能特异性抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡——一种伴随细胞膜穿孔、炎症因子释放的程序性死亡方式。但姜黄素是否对睾丸IRI同样具有保护作用仍是未解之谜。这项发表在《Molecular Immunology》的研究首次系统揭示了姜黄素通过调控NLRP3信号通路减轻睾丸IRI的分子机制。

研究人员采用多学科技术方法开展研究：建立小鼠睾丸扭转720°持续2小时再灌注24小时的体内模型，以及精原细胞系GC-1的OGD/R体外模型；通过H&E染色和超微结构观察评估组织损伤；采用WB、RT-qPCR检测NLRP3、caspase-1等焦亡相关蛋白；使用ELISA定量IL-1β、IL-18等炎症因子；结合CCK-8、LDH检测细胞活力。

【Curcumin alleviated the pathological alterations and ROS induced by testicular IRI】
组织学分析显示，睾丸IRI导致生精小管上皮细胞脱落、生精细胞排列紊乱，150 mg/kg姜黄素预处理显著改善这些病理改变。SOD和MDA检测证实姜黄素能剂量依赖性降低氧化应激水平，其中20 μmol/L浓度效果最佳，使SOD活性提升2.3倍，MDA含量降低58%。

【Mechanistic insights into NLRP3-mediated pyroptosis】
分子机制研究表明，IRI显著激活NLRP3炎症小体通路，使caspase-1表达量增加4.1倍，导致gasdermin D蛋白剪切和IL-1β分泌。姜黄素处理使NLRP3、ASC等支架蛋白组装受阻，caspase-1活化受抑，最终使焦亡细胞比例从32.7%降至11.4%。

【Discussion】
该研究创新性发现睾丸IRI损伤与NLRP3介导的细胞焦亡存在因果关系。相较于传统抗氧化剂，姜黄素的独特价值在于能同时靶向氧化应激和炎症小体活化两个关键环节。动物实验证实其最佳保护剂量为150 mg/kg，而细胞实验显示20 μmol/L即能显著抑制焦亡，这种剂量差异可能与体内代谢因素有关。

【Conclusion】
研究结论表明，姜黄素通过"抗氧化-NLRP3-焦亡"轴减轻睾丸IRI损伤，其中对NLRP3炎症小体的抑制作用可能是其核心机制。这一发现不仅为理解睾丸IRI的分子机制提供新视角，更将传统中药活性成分与现代细胞死亡理论相结合，为开发靶向NLRP3的睾丸保护药物奠定了理论基础。鉴于姜黄素已具备良好安全性数据，该研究成果具有快速临床转化的潜力。