第二药物对无定形药物溶解度影响的热力学机制研究及其在过饱和制剂设计中的应用

本研究针对多药联用时无定形药物溶解度变化的机制难题，通过热力学分析揭示了第二药物（LPV/CND/PBC）对利托那韦（RTV）无定形溶解度的差异化影响。研究人员结合动态蒸汽吸附（DVS）技术测定水吸收特性，计算出药物-药物相互作用参数，发现LPV符合理想混合模型，而CND和PBC通过强相互作用与水分减少的拮抗效应分别导致溶解度预测偏差。该成果为多药过饱和制剂设计提供了关键理论依据。

在药物研发领域，无定形药物的高溶解度特性使其成为改善难溶性药物生物利用度的利器。然而当多种药物联用时，无定形溶解度可能发生不可预测的变化——就像调酒师混合两种烈酒时，最终的酒精度数并非简单相加。这种"1+1≠2"的现象严重制约了复合制剂的开发，特别是抗HIV鸡尾酒疗法等需要多药联用的场景。传统研究多聚焦于单一药物的无定形特性，而对多组分体系中药物-药物-水分子三者复杂的"三角关系"缺乏系统认知。

为破解这一难题，研究人员以蛋白酶抑制剂利托那韦（Ritonavir, RTV）为模型药物，选取洛匹那韦（Lopinavir, LPV）、西尼地平（Cilnidipine, CND）和普罗布考（Probucol, PBC）作为第二药物展开研究。通过动态蒸汽吸附（Dynamic Vapor Sorption, DVS）测定水分子吸附行为，结合热力学模型计算相互作用参数，首次从分子层面阐明了不同药物组合影响溶解度的三重机制：理想混合效应、药物间相互作用力、以及水分调节作用。

研究采用三大关键技术：通过pH滴定法精确测定无定形溶解度；利用DVS分析仪定量不同共无定形体系的水吸收特性；基于Flory-Huggins理论建立热力学模型，计算药物-药物相互作用参数χ₁₂。

【第二药物对RTV无定形溶解度的影响】
实验数据显示，三种第二药物均降低RTV溶解度，但机制迥异：LPV组实测值与理想混合预测值吻合（χ₁₂≈0），表明其像"温和的室友"几乎不改变RTV分子原有状态；CND和PBC则像"强势的入侵者"，负值的χ₁₂（分别为-1.35和-3.42）揭示其与RTV产生强烈相互作用。

【水吸收行为的关键作用】
DVS检测发现戏剧性现象：RTV/LPV共无定形吸水性与纯RTV相当，而RTV/CND和RTV/PBC的吸水能力分别下降15%和30%。这就像海绵被部分堵塞，水分减少会削弱溶解度降低幅度。

【热力学机制的解析】
通过建立"溶解度-水吸收-相互作用"三角模型，研究揭示：CND通过强相互作用（χ₁₂=-1.35）和适度降低水含量（15%）达到动态平衡，使实测值与预测值相当；PBC则因极端降低水含量（30%）部分抵消了最强相互作用（χ₁₂=-3.42）的影响，最终呈现"反常"的高于预测值的溶解度。

这项发表于《Molecular Pharmaceutics》的研究，首次将无定形药物溶解度变化分解为分子相互作用和水调节双重变量，建立了可量化的预测模型。其重要意义在于：为多药联用制剂设计提供了"分子调谐器"——通过优选χ₁₂接近0的药物组合，或调控共无定形体系的水含量，可实现溶解度的精准控制。该理论不仅适用于抗HIV复合制剂，对肿瘤联合用药、心血管复方制剂等开发均有指导价值，标志着无定形药物研究从单组分向多组分系统的范式转变。