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为解决成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向成像剂药代动力学待优化问题，研究人员对 UAMC-1110 衍生物进行两性离子和聚乙二醇（PEG）修饰，设计新型??Ga 标记 FAP 抑制剂（FAPIs）。结果显示??Ga-FAPI-BN-1 和??Ga-FAPI-P8PN 肿瘤摄取高、正常组织摄取低，为 FAP 靶向分子成像提供有效候选剂。
在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）如同隐藏的 “帮凶”，它们过度表达的成纤维细胞活化蛋白（FAP）在肿瘤的发生、发展中扮演着关键角色，成为肿瘤诊断与治疗领域的重要靶点。然而，当前针对 FAP 的成像剂在药代动力学性能上仍有提升空间，部分成像剂存在肿瘤摄取不够理想、正常组织非特异性摄取较高等问题，影响了肿瘤成像的准确性和清晰度，亟需通过结构优化来改善其性能，以更好地满足临床诊断需求。
研究人员开展了基于两性离子和聚乙二醇（PEG）修饰策略的成纤维细胞活化蛋白抑制剂结构优化研究，旨在改善其药代动力学性能并提升肿瘤成像效果。研究结果表明，新型??Ga 标记示踪剂相比??Ga-FAPI-04 具有更优的药代动力学特性，在肿瘤成像中展现出高肿瘤摄取和低正常组织摄取的良好表现，为 FAP 靶向的分子成像提供了有潜力的候选试剂。该研究成果发表在《Molecular Pharmaceutics》。
研究中主要采用的关键技术方法包括：以 UAMC-1110 衍生物为基础设计一系列经两性离子和 PEG 修饰的 FAP 抑制剂；对这些抑制剂进行??Ga 标记制备新型示踪剂；利用荷 U87MG 肿瘤裸鼠进行小动物正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描（micro-PET/CT）成像；通过生物分布研究分析示踪剂在动物体内的分布情况，计算肿瘤摄取率和肿瘤与正常组织的比值。
新型示踪剂的设计与制备
研究人员以 UAMC-1110 衍生物为母体，通过引入两性离子和聚乙二醇（PEG）修饰策略，设计并合成了一系列新型 FAP 抑制剂（FAPIs）。随后对这些新型抑制剂进行??Ga 标记，成功制备出包括??Ga-FAPI-BN-1 和??Ga-FAPI-P8PN 在内的新型示踪剂，为后续的药代动力学和肿瘤成像研究奠定了物质基础。
药代动力学性能的改善
通过与??Ga-FAPI-04 对比研究发现，新型??Ga 标记示踪剂的药代动力学性能得到显著改善。这一结果表明，两性离子和 PEG 修饰策略在优化 FAP 抑制剂的体内代谢过程方面发挥了积极作用，有助于示踪剂在体内更好地发挥作用，减少不必要的代谢损失和副作用风险。
micro-PET/CT 成像结果
在荷 U87MG 肿瘤裸鼠的小动物正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描（micro-PET/CT）成像研究中，??Ga-FAPI-BN-1（含三氟化硼两性离子）和??Ga-FAPI-P8PN（含磷酸两性离子和 PEG8 修饰）表现出色。成像结果清晰显示这两种示踪剂具有高肿瘤摄取和极低的正常组织摄取，能够清晰地勾勒出肿瘤轮廓，为肿瘤的精准定位和诊断提供了有力的影像支持。
生物分布与肿瘤积累情况
生物分布研究进一步证实了这两种示踪剂的优异性能。结果显示它们在肿瘤部位有出色的积累，且肿瘤与正常组织的比值（T/NT）较高。具体数据为，??Ga-FAPI-BN-1 在 1 小时时的肿瘤摄取率达到 49.31±2.76% ID/g，肿瘤与肌肉的比值为 24；??Ga-FAPI-P8PN 在 0.5 小时时的肿瘤摄取率为 42.19±3.21% ID/g，肿瘤与肌肉的比值为 23。这些数据直观地证明了两种示踪剂在肿瘤靶向积累方面的显著优势。
研究结论表明，通过两性离子和 PEG 修饰策略对 FAP 抑制剂进行结构优化是一种有效的方法。所制备的新型??Ga 标记示踪剂??Ga-FAPI-BN-1 和??Ga-FAPI-P8PN 具有改善的药代动力学性能，在肿瘤成像中展现出高肿瘤摄取、低正常组织摄取以及高肿瘤与正常组织比值的良好特性。
这一研究的重要意义在于，它为 FAP 靶向的肿瘤诊断和成像提供了新的思路和候选试剂。FAP 作为肿瘤发病和进展中的关键靶点，其特异性成像对于肿瘤的早期诊断、病情评估和治疗监测具有重要价值。新型示踪剂的成功研发，不仅验证了两性离子和 PEG 修饰策略在药物优化中的有效性，也为未来开发更高效、更精准的肿瘤分子成像剂开辟了新的途径，有望在临床肿瘤诊疗中发挥重要作用，提高肿瘤诊断的准确性和及时性，为患者带来更好的诊疗效果和预后。 同时，该研究也为其他靶点的抑制剂优化提供了有益的借鉴，推动靶向分子成像领域的进一步发展。
