编辑推荐：
本综述系统梳理了溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV)的临床转化进展，重点解析了Imlygic和Delytact两款获批产品的应用现状，深入探讨了第二代病毒增强肿瘤细胞毒性及免疫应答的改造策略，并前瞻性分析了oHSV与化疗/靶向/免疫治疗的协同机制，为恶性肿瘤联合治疗提供重要理论依据。
Abstract
溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV)经过基因工程改造可特异性靶向肿瘤细胞，在保留正常组织安全性的同时实现双重杀伤机制：直接裂解肿瘤细胞后释放肿瘤相关抗原，进而激活系统性抗肿瘤免疫并产生远端效应。目前全球有两款上市产品——安进公司的Imlygic(美国欧盟批准用于晚期黑色素瘤)和大鹏制药的Delytact(日本有条件批准用于复发性脑瘤)，标志着该技术正式进入临床转化阶段。
临床转化里程碑
第一代oHSV在临床试验中暴露出肿瘤穿透性不足、免疫激活有限等问题。第二代改造病毒通过以下策略实现升级：①插入免疫调节基因(如GM-CSF、PD-1抑制剂)增强免疫原性；②修饰病毒包膜糖蛋白(gB/gD)提升肿瘤特异性；③联合血管正常化药物改善病毒分布。值得注意的是，临床前研究揭示oHSV与PARP抑制剂存在合成致死效应，与抗CTLA-4抗体联用可显著增加肿瘤浸润淋巴细胞。
协同作用机制
药物联用产生"1+1>2"效应的分子基础包括：
1. 表观遗传调节剂(伏立诺他)通过松弛染色质促进病毒复制
2. 抗血管生成药物(贝伐珠单抗)可正常化肿瘤血管促进病毒递送
3. 免疫检查点抑制剂(纳武利尤单抗)解除T细胞耗竭状态
4. 放疗诱导DNA损伤反应增强病毒复制效率
临床开发格局
全球百余项临床试验正在评估oHSV的联用方案，其中黑色素瘤领域进展最快：Imlygic联合pembrolizumab的客观缓解率(ORR)达62%，显著高于单药组。针对胶质母细胞瘤的III期试验显示，Delytact组12个月生存率较历史对照提升40%。但血脑屏障穿透、中和抗体产生等问题仍需突破性解决方案。
未来方向聚焦三大维度：①开发携带多基因载荷的武装病毒；②优化给药途径(如脑室内注射)；③建立预测性生物标志物体系。随着病毒改造技术与免疫治疗知识的深度融合，oHSV有望成为肿瘤联合治疗矩阵的核心组件。
