基于硫嘌呤寡核苷酸的细胞选择性端粒损伤策略在弥漫大B细胞淋巴瘤免疫治疗中的应用研究

研究人员针对TERT+弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗中存在的临床反应延迟和靶向毒性问题，开发了6tdG寡核苷酸(6tdGO)靶向递送系统。该研究证实6tdGO能选择性杀伤DLBCL细胞、激活CD8 T细胞免疫应答，并通过STING/IFNAR1通路产生远端抗肿瘤效应，为侵袭性淋巴瘤提供了安全有效的治疗新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，靶向端粒酶(TERT)一直被视为极具潜力的策略，但临床实践中却面临两大困境：一是治疗效果显现缓慢，二是难以避免对正常细胞的"误伤"。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为最常见的侵袭性B细胞恶性肿瘤，其恶性细胞高度依赖TERT维持端粒长度，这为开发精准靶向疗法提供了理论依据。然而，传统的小分子抑制剂往往因缺乏选择性导致骨髓抑制等严重副作用，而免疫治疗又面临响应率有限的瓶颈。

为突破这些限制，研究人员创新性地将硫嘌呤类似物6-硫代脱氧鸟苷(6tdG)与特异性寡核苷酸结合，构建了6tdGO靶向递送系统。这项发表于《Molecular Therapy》的研究显示，该策略不仅能精准破坏DLBCL细胞的端粒结构，还能激活STING介导的免疫应答，实现了"双管齐下"的抗肿瘤效果。

研究团队采用的关键技术包括：1) 合成特异性靶向DLBCL的硫代嘌呤修饰寡核苷酸；2) 建立人源化小鼠异种移植模型和Eμ-myc/15A同源淋巴瘤模型；3) 通过流式细胞术分析免疫细胞亚群变化；4) 利用基因敲除动物验证STING1/IFNAR1信号通路作用。

6tdGO的细胞选择性杀伤效应
体外实验证实，6tdGO对TERT⁺ DLBCL细胞具有显著细胞毒性，IC₅₀较游离6tdG降低10倍以上。值得注意的是，该化合物对激活的T细胞和非恶性TERT^—细胞影响轻微，显示出良好的选择性。透射电镜观察到处理组淋巴瘤细胞出现典型的端粒功能障碍特征，包括染色体末端融合和异常有丝分裂。

体内抗肿瘤效果验证
在异种移植模型中，静脉注射6tdGO（每周3次）使肿瘤体积缩小78%，显著优于游离6tdG组（p<0.01）。更令人振奋的是，在免疫健全的Eμ-myc小鼠中，治疗组不仅原发性肿瘤消退，未给药的远端病灶也出现缩小，这种"远隔效应"在STING1^—/—或IFNAR1^—/—小鼠中完全消失，证实了免疫系统的关键作用。

免疫机制解析
单细胞RNA测序显示，6tdGO处理后肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞浸润增加3.2倍，并高表达颗粒酶B。过继转移实验证实，来自治疗组小鼠的T细胞对淋巴瘤细胞具有特异性杀伤能力。机制上，6tdGO诱导的肿瘤细胞死亡释放的DNA片段激活了cGAS-STING通路，进而促进I型干扰素产生，这一发现为联合免疫检查点抑制剂提供了理论依据。

安全性评估
在人源化hCD34/NOG模型中，6周治疗仅导致循环hCD19⁺ B细胞减少（28% vs 对照42%），而对造血干细胞（hCD34⁺）和T细胞（hCD3⁺）数量无显著影响，重要脏器病理检查未见异常，支持其良好的安全性特征。

这项研究开创性地将核酸药物设计与免疫调节机制相结合，解决了传统端粒酶靶向治疗的三大难题：选择性差、起效慢和免疫激活不足。6tdGO独特的"直接杀伤+免疫唤醒"双模机制，不仅为DLBCL提供了精准治疗新选择，其揭示的STING依赖性免疫应答规律更为实体瘤治疗提供了新思路。未来研究可进一步探索该策略与CAR-T疗法或PD-1抑制剂的协同效应，推动淋巴瘤治疗进入"靶向-免疫"联合新时代。